De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Update on diabetes type 2 Gerd Vanhaverbeke april 2005 april 2005.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Update on diabetes type 2 Gerd Vanhaverbeke april 2005 april 2005."— Transcript van de presentatie:

1 Update on diabetes type 2 Gerd Vanhaverbeke april 2005 april 2005

2 Adapted from Zimmet P et al. Diabet Med. 2003;20: % % % % % % % % % % % % % % 189 million people in million projected for % increase Diabetes: A Growing Global Crisis

3 Diabetes : pandemie Wereldwijd : patienten meer dan 50% in India, China en VS Europa : patienten Belgie : type 1 : type 2 : gediagnosticeerd geschat. Men verwacht tegen miljoen type 2 patienten In Belgie tegen 2010 bijna type 2 patienten

4 Estimated Lifetime Risk of Developing Diabetes in the United States for Those Born in 2000 Men: 33% Women: 39% Hispanics are at greatest lifetime risk –Men: 45% –Women: 53% When diagnosed at age 40 years: –Men lose 12 life-years and 19 quality-adjusted life-years –Women lose 14 life-years and 22 quality-adjusted life-years Narayan KMV et al. JAMA. 2003;290:

5

6 Diabetes Mellitus in the US: Health Impact of the Disease Diabetes Blindness* Renal failure* Amputation* Life expectancy 5 to 10 yr Cardiovascular disease ­ 2X to 4X *Diabetes is the no. 1 cause of renal failure, new cases of blindness, and nontraumatic amputations Nerve damage in 60% to 70% of patients 6th leading cause of death  Diabetes Statistics. October 1995 (updated 1997). NIDDK publication NIH Harris MI. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995:1-13.

7 Kostprijs ( The Economic Impact of the Diabetic Foot, Van Acker K ) Socio-economische impact

8 What about Belgium ? Bron IMS Health CODE 2 in BIGE N°28 maart Euro per patiënt / jaar 3000 Euro per patiënt / jaar totaal : 1 miljard Euro per jaar totaal : 1 miljard Euro per jaar = 6,7% van het totale gezondheidsbudget = 6,7% van het totale gezondheidsbudget

9 Most of the costs of diabetes are related to hospitalization Oral anti-diabetic drugs 2–7% Hospitalizations 55% Other drugs 20–25% Ambulatory 18%

10 Increased HbA 1c and SBP Are Associated With Increased Morbidity and Mortality SBP=systolic blood pressure; PY=person-year. 1.Stratton IM et al. BMJ. 2000;321: Adler AI et al. BMJ. 2000;321: SBP Microvascular end points 1,2 Myocardial infarction 1,2 HbA 1c (%) SBP (mm Hg) Incidence (per 1000 PY) HbA 1c (%) SBP (mm Hg) HbA 1c SBP HbA 1c

11 EVERY 1% reduction in HBA 1C REDUCED RISK* 1% Deaths from diabetes Heart attacks Microvascular complications Peripheral vascular disorders UKPDS 35. BMJ 2000; 321: Lessons from UKPDS: Better control means fewer complications -37% -43% *p< % -21%

12 Risico op macroangiopathie UKPDS : risicofactoren voor 335 CV events bij 3055 type 2 DM patienten tijdens een opvolging van 7.4 jaar 1. Roken tov niet roken : 1.6 X verhoogd risico 2. LDL cholesterol (39 mg/dl) : 1.57 X 3. HDL cholesterol (4 mg/dl) : 0.15 X 4. SBD (10 mm Hg) : 1.15 X 5. HbA1c (1 %) : 1.11 X

13 Casus 1 Man, 45 jaar, roker VG : appendectomie, AHT R/Amlor 5 mg Familiale voorgeschiedenis : moeder : DM2 vader: overleden na AMI Klinisch onderzoek : BMI : 32 Bloeddruk : 145/85 Abd omtrek : 105 cm Nu jaarlijks routine labo Wat doen ???? Wat doen ???? Therapeutische richtlijnen Therapeutische richtlijnen

14 Labo : Glucose N 120 mg/dl HbA1c : 6.2 ¨% chol : 220 mg/dl TG: 250 mg/dl LDL chol : 145 mg/dl HDL chol : 42 mg/dl Insuline : 24 mU/L

15 Casus 1 Labo : Glucose N 120 mg/dl HbA1c : 6.2 ¨% chol : 220 mg/dl TG: 250 mg/dl LDL chol : 145 mg/dl HDL chol : 42 mg/dl Insuline : 24 mU/L DiagnoseIFG Metabool syndroom abd. Omtrek Ins. Resistentie DyslipidemiaAHT M.O. familiaal +

16 Casus 1 Therapie : 1. Risicofactoren : 1. Risicofactoren :rokengewicht beweging 3 X30’ BD familie ? Andere vragen ? Diabetes dieet ? Statine ? Aspirine ? Metformine ? Glucometer ? CONTINUUM RISICOFACTOREN

17 Diabetes Slechts de top van een grote ijsberg HOGE GLYCEMIE ?

18 Insulin resistance  -cell dysfunction Type 2 diabetes Adapted from: Beck-Nielson H et al. J Clin Invest 1994;94:1714–1721 and Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1996;45:1661–1669 What is Type 2 diabetes? A progressive metabolic disorder characterised by:

19

20 NCEP: Clinical Identification of the Metabolic Syndrome* Risk FactorDefining Level Abdominal obesityWaist circumference Men>102 cm (>40 in) Men>102 cm (>40 in) Women>88 cm (>35 in) Women>88 cm (>35 in) TG  150 mg/dL HDL-C Men<40 mg/dL Men<40 mg/dL Women<50 mg/dL Women<50 mg/dL BP  130/  85 mm Hg Fasting glucose  110 mg/dL Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285: *The metabolic syndrome comprises  3 risk factors.

21 Best trial (Belgische huisartsen : 2004) Waist circumference ManVrouw > > 88 Diabetes 11 % 21 % 9 % 19 % Metabool syndroom 6 % 37 % 3 % 29 % CV risico > 5 42 % 46 % 21 % 24 %

22 Diabetes Prevention trials StudyPop.NinterventiontimeRisicoreductie Da Qing IGT577Lifestyle 6 y 42 % Finnish DPS IGT531Lifestyle 6 y 58 % DPPIGT3324 Lifestyle and metformin 3 y 58 % 31 % TripodGDM235Troglitazone 3 y 56 % STOP NIDDM IGT1429Acarbose 3 y 21 %

23 Insulin Resistance Type 2 Diabetes  -cell Dysfunction Insulin Resistance Hyperglycaemia Insulin Concentration Insulin Action Euglycaemia  -cell Failure Normal IGT ± Obesity Diagnosis of type 2 diabetes Progression of type 2 diabetes Dual defect of type 2 diabetes: treating a moving target DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318-68

24 Strategie 1.Preventie van diabetes type 2 2.Vroege argwaan en vroege behandeling (ICEBERG theorie) 3.Belang van totale behandeling van de patient dwz. Alle risicofactoren : 1+1 = 2 4.Rationele behandeling 5.Op die manier verbetering van cardiovasculaire prognose en microvasculaire complicaties

25

26 Impaired Insulin Effect at the Liver Causes Fasting Hyperglycaemia 2 mg/kg/min Normal insulin action Normal Plasma glucose 5 mmol/L (90 mg/dL) 2.5 mg/kg/min Impaired insulin action Production Increased liver fat Type 2 diabetes Insulin deficiency exacerbates hyperglycaemia. 1 mg/kg/min Other tissues 1 mg/kg/min 1.5 mg/kg/min Other tissues Plasma glucose 10 mmol/L (180 mg/dL) DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:

27 80 *Not significant. Data from Mitrakou A et al. Diabetes. 1990;39: Rate of glucose appearance g/5 h Defect in suppression of hepatic glucose production by insulin → increased need for insulin during a meal Failure to Suppress Hepatic Glucose Production Causes Post- prandial Hyperglycaemia Rate of glucose disappearance NormalDiabetes Other tissues Urine NormalDiabetes Hepatic glucose production Glucose from oral glucose* 20 P<

28 Hepatic Insulin Resistance Leads to Hypertriglyceridaemia Normal TG Normal Type 2 diabetes High TG Low HDL cholesterol Small dense LDL (diabetic dyslipidaemia) Normal insulin action Impaired insulin action to inhibit VLDL production Increased liver fat Insulin deficiency exacerbates hypertriglyceridaemia TG=triglycerides; HDL=high-density lipoprotein; LDL=low-density lipoprotein; VLDL=very low-density lipoprotein.

29 Endothelial Function Endothelium releases NO, which promotes vasodilation Endothelium releases NO, which promotes vasodilation NO production reflects endothelial function NO production reflects endothelial function Endothelial dysfunction characterises type 2 diabetes patients Endothelial dysfunction characterises type 2 diabetes patients Endothelial dysfunction predicts cardiovascular events 1,2 Endothelial dysfunction predicts cardiovascular events 1,2 eNOS ACh M Ca 2+ NADPH NO cGMP GTP guanylate cyclase Endothelial cell Vascular smooth muscle cell ACh=acetylcholine; M=muscarinic receptor; eNOS=endothelial nitric oxide synthase; NADPH=nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; GTP=guanosine triphosphate; cGMP=cyclic guanosine monophosphate; NO=nitric oxide. 1. Perticone F et al. Circulation. 2001;104: Heitzer T et al. Circulation. 2001;104:

30 Goals HbA1c lager dan 6.5% Bloeddruk lager dan 130/80 mm Hg Lipiden LDL cholesterol onder de 100 mg/dl HDL cholesterol hoger dan 40/50 (vrouwen) mg/dl triglyceriden lager dan 150 mg/dl Aspirine (bij mannen > 40j en vrouwen > 50j) BMI < 25 kg/m² ROOKSTOP !!!! LICHAAMSBEWEGING!!!!DIEET!!!!

31 Follow up Elke diabetes patient verdient 3 tot (maximaal) 6 maandelijks een HbA1c bepaling Elke diabetes patient verdient 3 tot (maximaal) 6 maandelijks een HbA1c bepaling Jaarlijks obligatoir nazicht oftalmologisch Jaarlijks obligatoir nazicht oftalmologisch Jaarlijks nazicht andere cv risicofactoren Jaarlijks nazicht andere cv risicofactoren Jaarlijks nazicht microalbuminurie Jaarlijks nazicht microalbuminurie Elke raadpleging nazicht voeten !!!!! Elke raadpleging nazicht voeten !!!!! Bloeddruk !!!!!! Bloeddruk !!!!!! Jaarlijks cardiovasculair nazicht Jaarlijks cardiovasculair nazicht

32 Voeten in nood !!!! Risicopatienten voor amputaties/voetproblemen : Risicopatienten voor amputaties/voetproblemen : –Misvormingen/eelt aan de voet –Nagelafwijkingen –Voetulcera –Neuropathie –Afwezige pulsaties aan de voeten –Amputatie in voorgeschiedenis –Oedeem –Charcot- voet –Nefropathie –Slecht zicht/bejaard/alleenwonend

33 Steno type 2 randomised study ( Lancet 1999, 353 : ) studie waarbij gekeken wordt bij type 2 diabetes patienten met Microalbuminurie of er een invloed is als je een intensieve behandeling toepast of niet. Inclusie : 80 patienten standaard R en 80 intensieve R leeftijd tussen 40 en 65 jaar met AER van 30 tot 300 mg/24 U Resultaten : patienten in intensieve groep hadden minder evolutie tot nefropathie ( 8/19 ), retinopathie en autonome neuropathie

34 Belgian Screening and Treatment of high vascular risk patients based on waist and age 620 Belgische huisartsen verzamelden gegevens in de lente van 2004 : 8587 patienten : - 31 % van de niet diabetes patienten op lipidenverlagende middelen had een LDL c < 115 mg/dl - 78 % van de diabetes patienten had een LDLc > 100 mg/dl - 49 % van de niet diabetes patienten had een BD > 140/90 mm hg - 91 % van de diabetes patienten had een BD > 130/80 mm Hg

35 Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand van zaken in België in 2001  Multicentrische survey uitgevoerd in België (140 endocrinologen en internisten)  n= 952 type II diabetespatiënten  29% op hypolipemierende medicatie en 65 % op antihypertensiva  % patiënten aan de streefwaarden* :  TC (< 190 mg/dl ) : 29 %  LDL-C (< 115 mg/dl ) : 43 %  BD (< 130/85 mmHg) : 19 %  Slechts 6.6 % bereikt de 3 streefwaarden De OCAPI survey ( Optimize CArdiovascular Prevention in dIabetes) * Second Joint Task force of European and other Societies on Coronary Prevention, Eur. Task Force 1998

36  Wereldwijd onderzoek bij artsen (77% diabetologen of endocrinologen)  Slechts 54% van de patiënten bereikt de LDL-C streefwaarde* (<100 mg/dl) Leiter LA, Betteridge DJ, The AUDIT Investigators. Diabetes. 2004; 53(suppl 2);page A285. Poster P1170 Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand van zaken in de wereld in 2004 De AUDIT survey Analysis and Understanding of Diabetes and Dyslipidemia Improving Treatment * 3 rd Joint European Guidelines van 2003 De Backer G al. Eur Heart J. 2003

37 Treatments for Type 2 Diabetes Glucose (G) Carbohydrate Glucose DIGESTIVEENZYMES Insulin (I) I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G Acarbose Reduces absorption - Sulphonylurea Repaglinide Stimulates pancreas + Metformin Reduces hepatic glucose output (??muscle/fat effects) - Thiazolidinediones Reduce Insulin Resistance - + -

38 Reducing insulin resistance may be the key to controlling type 2 diabetes and its cardiovascular complications DeFronzo, Ferrannini. Diabetes Care 1991; 14 (3):

39 Oral Anti-diabetic Drugs Differ by Mode of Action and Results GI=gastrointestinal. Adapted from Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347: Class Main Actions Typical HbA 1c Reduction, % Insulin secretagogues (sulphonylureas, glitinides) Potentiate insulin secretion Biguanides (metformin) Inhibit hepatic glucose production Thiazolidinediones Enhance insulin action at liver, fat, and muscle  -Glucosidase inhibitors Delay GI absorption of carbohydrates

40 Insulin-augmenting agents Insulin-assisting agents Sulfonylurea Biguanides (Metformin) “Glinides” Alpha-glucosidase inhibitoren Thiazolidinediones Orale antidiabetica

41

42 Biguaniden Docmetformi (°Docpharma) : mg Glucophage (°Merck) : mg Merck-metformine (°Merck) : mg Metformax (°Menarini) : 850 mg deelbaar !! Metformiphar (°Unicophar) Actiemechanisme : verhogen gevoeligheid lever en perifere weefsels verhogen van GLUT 4 transporters inhibitie gluconeogenese verhoging glycogeen synthese

43 Biguaniden Andere effecten : verlagen LDL, TG en FFA Gewichtsverlies Dosis : zo maximaal mogelijk tot max. 3 maal 850 mg Nevenwerking : 1. GI 2. Lactaaintolerantie 3. CI : lever en nierfalen (creat >1.4 bij vr en bij man > 1.5), % is intolerant M.O.- Bij nevenwerkingen terug naar vorige dosis en na 2 weken opnieuw pogen op te drijven - Bij contraststof onderzoek of operatie pas opnieuw starten als 2 dagen normale nierfunctie

44 Thiazolidinediones: wie en wat? Produkten Troglitazone ( Rezulin ) ° Parke Davis (uit de handel genomen omwille van hepatotoxiciteit ) Pioglitazone ( Actos ) ° Eli Lilly mg Rosiglitazone ( Avandia ) °GSK 4-8 mg werken in op de insulineresistentie PLEIOTROOP effect : insuline sensitizer thv lever, vetcel en spier minder circulerend insuline geen hypo’s bewaren van de pancreatische insulinesecretie

45 Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 2004;351: Molecular Targets of PPAR{gamma} and PPAR{alpha} Action

46 Fat the key problem Adipose tissue is more than a storage depot Adipose tissue is more than a storage depot

47 Mechanisme van actie van TZD PPAR gamma : - is nodig voor normale adipocyt differentiatie en proliferatie (FFA uptake and storage) - zorgt voor verhoging FFA storage - zorgt voor verhoging FFA storage - fatty acid flux into adipocytes - fatty acid flux into adipocytes TZD zorgt voor verhoging van small adipocyten, verhogen subcutane vetmassa’s “Fatty acid steal hypothese” zorgen voor verhoogde opname van FFA in vetcellen : op die manier geen opname van FFA in skeletspier, lever, pancreascellen KEEP FAT Where IT BELONGS ADIPOSE TISSUE IS THE MOST IMPORTANT ACTION OF TZD

48 Samenvatting verschillende studies

49 Neveneffecten Klasse effecten 1. oedeem 2. hemoglobine, hematocriet 3. gewichtstoename 4. effect op lipiden Unieke effecten 1. hepatotoxiciteit 2. myalgie 3. drug interacties

50 Contraindicaties voor Glitazones (Diabetes Care 2003) 1. Voorgeschiedenis van hartfalen 2. Voorgeschiedenis van hartinfarct of symptomatisch coronair lijden 3. Hypertensie 4. Linker ventrikelhypertrofie 5. Significant aorta of mitraliskleplijden 6. Meer dan 70 jaar 7. Meer dan 10 jaar diabetes 8. Preexisterend oedeem of actueel gebruik van diuretica 9. Ontwikkeling van oedeem of gewichtstoename 10. Insuline coadministratie 11. Chronisch nierfalen (creatinine > 2 mg:dl)

51 Potentiele andere effecten van de glitazones 1. Gelinked met insuline resistentie NASHPCOSLipodystrofie 2. Antiinflammatoir/immunomodulerend Astma Colitis Ulcerosa MSPsoriasis

52 Insulin augmenting agents : SU Short acting (administration before meals): Diamicron-Glurenorm Long acting (once daily): Amarylle, Uni-Diamicron Reason for choice short/long: compliance of patient When When: failing of insulin secretion- high glucose +++, adding to metformin, intolerance of metformin

53 Characteristics of commonly used sulfonylurea Generic name Brand name Posology Duration of action Excretion (h) (Tolbutamide) Rastinon (Tolazamide)Tolinase (Chlorpropamide)Diabinese mg/d60Renal GlibenclamideDaonil mg/d60Renal Euglucon 5/Bevoren 5 GlipizideGlibenese mg/d< 24Renal 80% Minidiab 5 GliquidoneGlurenorm mg/d7Hepatic 95% GliclazideDiamicron 80 Merck Gliclazide40-160mg/d< 24Renal 70% GlimepirideAmarylle 2/3/41-8mg/d24Renal 60%

54 Long acting SU’s Amarylle (Aventis) glimepiride 1-8 mg/dag werkt 24 uur 60 % renale excretie Uni Diamicron (Servier) 30 mg dagelijks 1 tot 4 co in 1 orale inname duur 12 uur switch 1 tablet 80 mg DM = 1 co UniDiamicron

55 Novonorm Insulin-augmenting agents: Glinide Novonorm (1 mg, 2 mg, max 12 mg/d) When When: early diagnosis of diabetes type 2, postprandial hyperglycemia problem, adding to metformin

56 Characteristics of Metiglinides Generic name Brand name Posology Duration of action Excretion (h) RepaglinideNovonorm2-12 mg/d6Hepatic NateglinideStarlix mg/d4Hepatic

57 Terugbetaling Avandamet Metformine monotherapie (> 3mdn) metformine met avandia 4 mg of hbA1c < 150 % na 4mdn Avandamet 1/500 mg (2 maal 2 co ) na 8 wkn onvoldoende respons Avandamet 2/500 of na 8 wkn onvoldoende respons Avandia 8 mg en Metformine HbA1c < 150 % en min 8 wkn Avandamet 2/500

58 Complementary effects of metformin and sulfonylurea Metformin sulfonylurea Insulin Resistance Type 2 Diabetes  -cell Dysfunction Macrovascular Complications Dysmetabolic Syndrome Hyperglycaemia Microvascular Complications

59 Glucovance ® vs. other combinations based on metformin Glucovance ® 500/2.5 mg (post-metformin study) 1 Co-administered agents metformin + glimepiride 2 metformin + repaglinide 3 met formin + -pioglitazone 4 met formin + rosiglitazone 5 met formin + acarbose 6 HbA 1C (%) Base  7.9 – – – – – – 0.6 Hypo (%) –  Weight (kg) – Marre M et al. Diabet Med 2002;19:673-80; 2 Charpentier G et al. Diabet Med 2001;16: ; 3 Moses R et al. Diabetes Care 1999;22:119-24; 4 Einhorn D et al. Clin Ther 2000;22: ; 5 Fonseca V et al.JAMA 2000;283: ; 6 Rosenstock J et al. Diabetes Care 1998;21:2050-5

60  10 99 88 77 66 55 44 33 22 1 Years  -cell function (%  ) Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes 1995 ? ? ? ? ? Progressive decline of  -cell function in UKPDS

61 Insulinetherapie ????? --.- % is the mean HbA1c of patients with type 2 being started on insulin -- % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6 years of follow up -- % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 9 years of follow up

62 Insulinetherapie ???? 10.4 % is the mean HbA1c of patients with type 2 being started on insulin -- % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6 years of follow up -- % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 9 years of follow up

63 Insulinetherapie ????? 10.4 % is the mean HbA1c of patients with type 2 being started on insulin 53 % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6 years of follow up -- % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 9 years of follow up

64 Insulinetherapie ???? 10.4 % is the mean HbA1c of patients with type 2 being started on insulin 53 % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6 years of follow up 80 % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 9 years of follow up

65 Hoe insuline starten ? Verder orale aan dezelfde dosis Start 1 injectie insuline 10 U (bedtime) –NPH (bedtime) –Glargine (bedtime or with evening meal) in case of hypo Titreer de dosis wekelijks op basis van de nuchtere glycemie Increase 8 U if FPG > 180 mg/dL Increase 6 U if FPG Increase 4 U if FPG Treat to target (use FPG <120mg/dl) Verminder de dosis van de orale als hypo’s overdag Easiest way to start insulin

66 En verder ??? Op basis van de streefwaarden : naar 2 of 4 injecties ….. als HbA1c 7 (6.5 %) niet wordt behaald……. Op moment van 2 injecties best stop SUR

67 2 injecties Mixed preparaten Mixed preparaten Werken 12 uur Werken 12 uur Verschillende mengsels Verschillende mengsels NIET AANPASSEN NIET AANPASSEN Wel tussenmaaltijden, VASTE uren Wel tussenmaaltijden, VASTE uren Conventie Groep 3 Conventie Groep 3 Gemakkelijk, maar soms minder goed resultaat Gemakkelijk, maar soms minder goed resultaat

68 bifasische insuline aspart suspensie NovoMix ® 30 start van de werking: 10 tot 20 min maximaal effect: 1 tot 4 uur basale werkingsduur: tot 24 uur NOVOMIX analoog met bifasische werking

69 Basal-Bolus Regime Geindiceerd wanneer HbA1C >7% onder 2 injections Insuline –Actrapid/insulatard//Regular/NPH –Lantus/Novorapid of Humalog Orale antidiabetica –stop sulfonylurea –Verder metformin for weight control Individueel schema

70 Insulin glargine 2000 Treatment Milestones in Diabetes Biguanides 1960 Insulin therapy 1922 Sulphonylurea therapy 1950s Insulin pump Late 1970s NPH=neutral protamine Hagedorn; DCCT=Diabetes Control and Complications Trial; UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data from Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed. Boston, Mass: Blackwell Science; US FDA Center for Drug Evaluation and Research. Available at: Accessed 18 March Lantus Consumer Information. Available at: Accessed 18 March NPH insulin 1946 Lente insulin therapy 1952 HbA 1c testing 1975 DCCT 1993 Rapid-acting insulin analogues 1996 UKPDS 1998 Blood glucose self-monitoring

71 Insulin excursions in a non-diabetic Insulin (mU/l) Normal free insulin levels (Mean) Meals Adapted from Polonsky et al Time of day DinnerBreakfastLunch

72 Insuline excursies bij vier injecties Insulin (mU/l) Normal free insulin levels (Mean) Meals Adapted from Polonsky et al Time of day DinnerBreakfastLunch

73 Limitations of Regular Human Insulin Slow onset of action with subcutaneous injection Slow onset of action with subcutaneous injection  Requires inconvenient administration 30 to 45 min before meal  Risk of hypoglycaemia if meal is delayed  Does not appropriately match post-prandial hyperglycaemic peak  Does not allow for good dose titration for ingested carbohydrates Duration of action beyond meal absorption Duration of action beyond meal absorption  Increases at higher dosages  Potential for late post-prandial hypoglycaemia  Contributes to night-time hypoglycaemia Wittlin SD et al. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:73-85.

74 NPH insulin shows high within- subject variability Data from study1450 (T. Heise et al. Diabetes 2003; 52 ( Suppl.1) A121) (GIR profiles in 3 patients with type 1 diabetes) Dose at each injection: NPH insulin 0.4U/kg, tigh

75 Insulin Analogues Human Insulin Dimers and hexamers in solution A-chain B-chain Lys Pro Gly Arg Asp Lispro 2 Limited self-aggregation Monomers in solution Aspart 1 Limited self-aggregation Monomers in solution Glargine 3 Soluble at low pH Forms microprecipitates at neutral (subcutaneous) pH, slow glargine release 1.Novolog [package insert]. Bagsvaerd, Denmark: Novo Nordisk Pharmaceuticals, Inc; Humalog [package insert]. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company; Lantus [package insert]. Frankfurt, Germany: Aventis Pharma Deutschland GmbH; 2003.

76 Action Profiles of Insulin Analogues Plasma insulin level Regular, 6-8 h NPH, h Ultralente, h Time (h) Glargine, 24 h Aspart, lispro, glulisine, 2-5 h NPH=neutral protamine Hagedorn.

77 Structure of insulin detemir

78

79 Terugbetalingscriteria Lantus TERUGBETALING VOOR 1 JAAR 1. Patient behoort tot groep 1 of 2 van diabetes conventie 2. Patient met type 2 onder combinatie met orale OAD en 1 injectie Insuline EN 1 van de 2 volgende voorwaarden. HbA1c > 7.5 % onder combinatie van OAD en 1 injectie NPH, ULtratard, Humuline Long of Menginsulines. Ernstig hypoglycemie (nood aan hulp van derden) onder combinatie van OAD met 1 maal per dag NPH, Ultratard HM, Humuline long, Menginsulines VERLENGING VOOR 12 MAANDEN 1. conventiepatient groep 1 of injectie Lantus en OAD en HbA1c < 7 % op een test die de laatste 3 maanden is uitgevoerd (Bewijzen)

80 Exenatide synthetisch exendin-4 synthetisch exendin-4

81 Probleem huidige therapie hypoglycemie progressief B cel falen Gewicht neemt toe, insulineresistentie neemt toe Tot hiertoe geen therapie die de beta cel functie overneemt en waarbij bovendien geen gewichtstoename geen hypo’s cardiovasculair risico vermindert

82 INCRETINES Elrick H. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J clin Invest 1964; 24 : , peroraal toegediende glucose zorgt voor hogere insuline spiegels dan IV toegediend glucose. Creutzfeldt W. New developments in the incretin concept today. Diabetologia 1985 ; 28 : aanwezigheid van enteroinsulaire as rol van incretines

83 INCRETINES Gut derived factoren die zorgen voor glucose gestimuleerde insuline secretie. Dus insuline secretagogen worden gesynthetiseerd in en vrijgelaten uit het intestinaal endocrien systeem na ingestie van nutrienten

84 Diabetes patient GIP en GLP-1 Gut peptiden Zorgen dus voor een voedsel gestimuleerde insuline secretie Essentieel voor een normale glucose tolerantie Bij diabetes type 2 secretie van GIP normaal maar van GLP-1 verminderd functie van GIP verminderd, van GLP-1 normaal functie van GIP verminderd, van GLP-1 normaal

85 Probleem GLP-1 vlugge inactivatie en kort t1/2 (2-6’) –hierdoor problemen om het effect te onderhouden bij in vivo experimenten –Besluit : 1. Heel mooi concept met potentiele activiteit maar door vlugge inactivatie niet bruikbaar in klinische praktijk 2. Onvoldoende effect bij patienten met een hoge nuchtere glycemie bij een 4 uur durend infuus IV ( Toft-Nielsen et al. Diabetes 1996; 45: ). 3. De endogene secretie van GLP-1 daalt na toediening van exogeen GLP-1 (negatieve feedback loop voor LGP-1 op de L cell ; wat is de fysiologische betekenis hiervan ??)

86 Exendin-4 - peptide met 39 aminozuren - Geisoleerd van het speeksel van Heloderma suspectum, een giftige hagedis gekend als het Gila monster Er werd vastgesteld dat het circuleerde in het plasma van dit dier als een maaltijd gerelateerde peptide

87 verschil exendin-4 en GLP-1 Exendin-4 heeft 53 % aminozuur gelijkheid met GLP-1 Agonistische activiteit thv de GLP-1 receptoren in vitro maar is meer potent dan GLP-1 Gesplitste vorm exendin(9-39) heeft een antagonistisch GLP-1 effect Bij de hagedis door ander gen gecodeerd dan het GLP-1 andere karakteristieken : inhibeert niet de maagzuur secretie resistent voor dipeptidyl peptidase IV degradatie


Download ppt "Update on diabetes type 2 Gerd Vanhaverbeke april 2005 april 2005."

Verwante presentaties


Ads door Google