De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

MULTIPEL MYELOOM. INTRODUCTIE Plasmacellen zijn post-germinal center antilichaam (Ig) secreterende cellen Meerdere soorten plasmacelneoplasmata (zie volgende.

Verwante presentaties


Presentatie over: "MULTIPEL MYELOOM. INTRODUCTIE Plasmacellen zijn post-germinal center antilichaam (Ig) secreterende cellen Meerdere soorten plasmacelneoplasmata (zie volgende."— Transcript van de presentatie:

1 MULTIPEL MYELOOM

2 INTRODUCTIE Plasmacellen zijn post-germinal center antilichaam (Ig) secreterende cellen Meerdere soorten plasmacelneoplasmata (zie volgende dia)

3 Plasmacel neoplasma MGUS Solitair plasmacytoom Monoclonale Ig deposition disease Primaire amyloidose Mono klonale zware en lichte keten deposition disease Extra ossaal plasmacytoom POEMS (osteo sclerotisch myeloom) Plasmacel myeloom Niet- secretoir myeloom Smoul- dering myeloom Plasmacel leukemie

4 INLEIDING Plasmacelmyeloom of MM Woekering van kwaadaardige plasmacellen in beenmerg

5 INCIDENTIE 1% van alle maligniteiten, 10% van hematologische maligniteiten 1% per jaar van MGUS ontwikkelt MM of andere lymfatische maligniteit Gemiddelde leeftijd 69 jaar, 5% jonger dan 40 jaar Iets vaker bij mannen (1.3 x) Vaker bij Afrikaanse en Caraïbische origine, minder onder Aziaten

6 ETIOLOGIE Etiologie onbekend Zowel genetische als omgevingsfactoren lijken belangrijk Ioniserende straling, benzeen, pesticiden, kleurstoffen, cosmetische producten zou mogelijk kunnen

7 PATHOFYSIOLOGIE

8 IMMUUNGLOBULINEKETENS (Kappa of lambda) (IgG, IgA, IgD, IgM of IgE)

9 MUTATIES Ig heavy chain (IgH) gen switch recombinaties Somatische hypermutatie

10 VDJ-KLASSE SWITCH

11

12 KLINISCHE PRESENTATIE Botpijn (80%, rug/ribben/wervels) Pathologische fracturen Anemie verschijnselen (60%, verdringing BM, epo laag) Terugkerende infecties (verminderde humorale en cellulaire immuniteit) Nierfunctiestoornissen ROTI : related organ tissue disease CRAB : calcium, renaal, anemie, botziekte

13

14 ANDERE VERSCHIJNSELEN Nierfunctiestoornissen en hypercalciëmie Neurologische symptomen tgv compressie ruggenmerg of uittredende wortels PNP bij amyloïdose of osteosclerotisch myeloom (onderdeel POEMS) Trombocytenfunctiestoornissen (coating door M- proteïne) en verworven coagulopathie Hyperviscositeitssyndroom

15 BOTZIEKTE BIJ MM Verhoogde activiteit osteoclast tov –blast Osteoclast Activating Factor (OAF’s) stimuleert botziekte 20% meer kans op overlijden Twee belangrijke processen: 1.Upregulatie MIP-1 α 2.Dysregulatie OPG/RANKL/RANK-pad

16 APD? HOEVEEL? HOE LANG? NEJM 1996 Berenson et al Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma Pamidronate 90 mg vs placebo a 4 weken ged 9 maanden 24% vs 41% voorkomen skeletal events (p<0,001)

17 RICHTLIJN 2010 TAV BISFOSFONATEN Bij voorkeur intraveneus pamidronaat of zoledronaat ged maximaal 2 jaar Bij redidief hervatten 1 x 3 maanden Zo mogelijk bisfosfonaten 3 maanden voor tandheelkundige ingreep staken

18 INDICATIES SCREENING M-PROT onverklaarde moeheid, rugpijn, botpijn, spontane fracturen, recidiverende infecties, hyperviscositeitsklachten, PNP, onbegrepen decompensatio cordis osteoporose, osteolytische laesies, nierinsufficientie, nefrotisch syndroom, AL-amyloidose onverklaarde hoge BSE, onbegrepen normocytaire anemie, hypercalciemie, hypogammaglobulinemie, onverklaarde proteinurie

19 DIAGNOSTIEK-1 TE en EWS, immunofixatie, kwantificeren M-proteïne (= M- component) en overige Ig serumgehalte FLC (kwalitatief en kwantitatief) CRP, beta-2-microglobuline, albumine, BSE, bloedbeeld Bence-Jones eiwit in urine kwantificeren BJ 24-uursurine  wordt vervangen door serumgehalte FLC  alleen nog Bence-Jones bij klinische verdenking van: lichte keten multipel myeloom, light chain deposition disease, POEMS of AL-amyloidose Cryoglobulines, volledig stollingsonderzoek, creatinine, calcium, LDH

20 DIAGNOSTIEK-2 PB: uitstrijk, BM morfo,(immuno), cytogenetica + FISH en histologiebeenmergaspiraat voor morfologie, tezamen met uitstrijk perifeer bloed volledige skeletstatus (röntgenfoto´s), op indicatie MRI (indien wel klachten, maar normale X-foto’s of indien myelumcompressie moet worden aangetoond of bij solitair plasmocytoom)  30% cortex moet zijn aangetoond om afwijking te kunnen zien op een X-foto  buiten studieverband zou evt ook een low dose CT kunnen worden gemaakt Icc neuroloog of nefroloog

21

22 SERUM ELECTROFORESE/EWS monoklonale band = M-proteïne of paraproteïne M-proteïne kan hele Ig of alleen vrije lichte ketens zijn Paraproteïnen/vrije lichte ketens in urine worden Bence- Jones eiwitten genoemd (80% vd gevallen) Agarose Gel Elektroforese (AGE)  AKC! Scheiding op basis van lading & grootte Procedure: scheiding in gel – kleuring-ontkleuren densitometrie Bij afwijkend spectrum: immunofixatie (IgG, IgA, IgM, kappa, lambda) Capillaire Elektroforese (CE) Scheiding op basis van lading, grootte en elektro-osmotische flow Procedure: scheiding op kolom – (UV) detectie Bij afwijkend spectrum: immunosubtractie (evt later immunofix)

23 SERUM ELECTROFORESE/EWS Bekijkt globulinen, eiwitspectrum Via agarosegel en electrische lading scheiding van globulinen in: 1.albumine 2.α1-globuline 3.α2-globuline 4.β-globuline 5.γ-globuline Daarna kwantificeren met densitometrie Het gebied waarin alle antistoffen zitten

24 INDELING EIWITKLASSEN α1 : α1-antitrypsine, α1-AGP α2 : haptoglobine, ceruloplasmine, α-lipoproteïne β : transferrine, β-lipoproteïne, complement C3 γ : IgA, IgM, IgG, IgD, IgE, lichte ketens, CRP g/L mg/L

25 MONOKLONALITEIT OP EWS

26 PENTAVALENTE SCREEN Aanvullende screening bij nieuwe patiënten Pentameer met vijf verschillende anti-antistoffen Na binding en eiwitspecifieke kleuring is M-proteine aangetoond Toegevoegde waarde bij lichte ketens (bv AL-amyloidose) Anti-Lambda Anti-Kappa Anti-IgM Anti-IgG Anti-IgA

27

28 IMMUNOFIXATIE Monoklonale As (per klasse) kunnen klasse van M- proteïne aantonen IgM klasse: Waldenström en NHL IgA/IgD/IgG/IgE/K/L: Multipel myeloom

29 INDICATIES IMMUNOFIXATIE bij afwijkende gel elektroforese determinatie M- proteine bij negatieve elektroforese en sterke klinische verdenking MM, amyloidose (elektroforese kan negatief zijn bv bij lichte keten of IgD M-proteine) ter bevestiging complete remissie bij follow-up behandeling MM (als elektroforese negatief of dubieus wordt)

30 Kwantificeren M-proteïne Kijken naar totaal eiwit in serum en naar area under the curve van M-proteïne

31 Frequentie M-proteïne M-proteïneFrequentie (%) IgG53 IgA22 Lichte keten20 Non secretory3 IgD/IgE1.5 IgM0.5

32 MORFOLOGIE Romanowsky-kleuring bindt aan proteïnen en kleurt blauw Vaak Rouleaux vorming (= pseudoaggregatie) Daardoor BSE verhoogd

33 IMMUNOFENOTYPERING weinig zinvol bij MM veel cellen CD38, CD56, CD138 en SCC positief

34 CYTOGENETICA Bij > 90% van patiënten afwijkend 40-50%: translocaties IgH-gen op Chr 14 met andere chromosomen: t(4;14), t(14;16), t(11;14) 15-40%: deleties Chr 13, deleties Chr 17p, amplificatie 1q cycline D1-expressie

35

36 MOLECULAIRE DIAGNOSTIEK p53-mutaties, bcl-2 mutaties, fas-mutaties

37 HISTOLOGIE

38 CRITERIA

39 GRADERING geen

40 STAGERING MULTIPEL MYELOOM

41 STAGERING ALLE PLASMACELAANDOENINGEN Meetbare ziekte indien: -M-proteine > 10 g/L, -serum vrije lichte ketens > 100 mg/L en -BJ-eiwitten in urine > 0.2 g/24 uur of > 0.1 g/24 uur bij AL- amyloidose

42 PROGNOSTISCHE FACTOREN 1. Poor prognosis (median survival 25 months): t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), and del17p13 2. Intermediate prognosis (median survival 42 months): del13q14 3. Good prognosis (median survival 50 months): all others

43 BEHANDELING Alleen geïndiceerd indien Salmon-Duriestadium II of III of ISS-score 1-3 met ROTI, dus alleen behandelen indien er sprake is van orgaanaantasting Vroeger alleen Melfalan/Prednison, later ook auto- SCT introductie Thalidomide 2001 introductie Bortezomib/Lenalidomide Nu nieuwere middelen Pomalamide/Carfilzomib Voorkeur voor Bortezomib bij nierfunctiestoornissen

44 1e lijn > 65 jaar  H87: MPT vs MPR  9 MPT (+ T maint)  6-8 MPV 1e Lijn < 65 jaar  Carthadex studie  H95: HDM vs MPV  3/4 TAD, CAD, HDM/ASCT, T maint  Bor/(Doxo)/Dex  MPT 1 e Recidief/refractair  H86  H108  Panobinostat  TK studie (< 65 jr)  BD of LD of TD (of REP < 65 jr)  na allo: L + D + DLI (< 65 jr) 2 e Recidief/refractair  TD  BD  LD  REP (> 65 jr)  Panobinostat  CHR aminopeptidaseremmer

45 1 E LIJNS STUDIEBEHANDELING dicht open

46 2 E LIJNS STUDIEBEHANDELING

47

48 NIEUWE MIDDELEN Thalidomide (=angiogeneseremmer en immunomodulerend middel) als monotherapie of icm chemotherapie inmiddels 2 e of 3 e lijnsbehandeling respons% van 45% soms 1 e lijnsbehandeling icm dexamethason veel bijwerkingen: teratogeen, DVT, polyneuropathie in Nederland nog niet voor deze indicatie geregistreerd Lenalidomide (=remmer interactie plasmacel en BM-microomgeving) waarschijnlijk niet teratogeen bij refractaire of recidief patiënten gegeven icm dexamethason registratie voor recidiefbehandeling, maar trial loopt naar 1 e lijnsbehandeling bijwerking: myelosuppressie Bortezomib (proteasoomremmer, remt NFκB expressie), bij NFstn 1 e lijn: icm andere middelen  respons 80% recidief: 40% Bijwerking: polyneuropathie

49 BEHANDELING-SCT Bij een recidief na allogene SCT is een donorlymfocyten infusie effectief ivm het graft- versus-myeloomeffect (30-40% respons) Echter bij allogene SCT hoge TRM en GVHD Hoe eerder allo SCT na stellen diagnose hoe minder fatale toxiciteit Beste combinatie is tegenwoordig: niet- myeloablatieve allo-SCT in aansluiting aan autologe SCT (=tandem auto-allo) geeft beste respons

50 BEHANDELING BIJZONDERE VORMEN Niet-secretoir MM: behandelen als MM Solitair plasmocytoom bot: 40 Gy locale radiotherapie (curatief) 20 Gy locale radiotheapie (bedreigd bot) Extramedullair plasmocytoom: 40 Gy locale radiotherapie (curatief) Multipel solitair plasmocytoom: < 3 laesies en geen MM: 40 Gy Alle andere gevallen behandelen als multipel myeloom

51 BIJWERKINGEN BEHANDELING Thalidomide : perifere polyneuropathie (niet reversibel), diepe veneuze trombose, teratogeen, sedatie Bortezomib : pijnlijke polyneuropathie (70% reversibel), diarrhee, trombopenie, vermoeidheid (fatigue syndroom) Lenalidomide : leuko/neutropenie  NB: 10% van patiënten heeft al PNP voor behandeling  Moreau ASH 2010: bij sc toediening Bortezomib veel minder neurotoxiciteit

52 PROFYLAXE ThalidomideAscal 100 mg of LMWH profylaxe, anticonceptie LenalidomideIdem en G-CSF bij neutropenie BortezomibValaciclovir 2 dd 500 mg CorticosteroidCo-trimoxazol 2 dd 480 mg, Fluconazol 1 dd 400 mg Geen DVT profylaxe indien monotherapie Pneumovac vaccinatie wordt aanbevolen

53 ONDERSTEUNENDE BEHANDELING botpijn : analgetica, vertebroplastiek hypercalciëmie : infuus, bisfosfonaten botontkalking : bisfosfonaten, radiotherapie, chirurgie (laminectomie) infecties : vaccineren voorafgaand aan behandeling, tijdens behandeling met corticosteroïden profylactisch antibiotica geven, bij bortezomib profylaxe tegen Varicella zoster, gammaglobuline infusen bij ernstige immunodeficiëntie en recidiverende infecties met gekapselde bacteriën moeheid : bloedtransfusie of erytropoëtine indien ernstige anemie hyperviscositeit : tgv M-component, meestal IgM  plasmaferese bij visusklachten of neurologische uttval nierinsufficiëntie : tgv depositie van lichte ketens  contrastmiddelen en antiflogistica relatief gecontraïndiceerd

54 RESPONSEVALUATIE Vervolgen alle afwijkende parameters CR : geen M-prot of BJ 2x, <5% plasmacel PR: > 50% afname M-prot of 90% BJ VGPR: 90% afname M-prot MR: < 50% of 90% afname M-prot/BJ Geen R: indien rest nvt

55

56 RECIDIEF opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine óf > 5% plasmacellen in beenmerg óf ontwikkelen van nieuwe lytische botafwijkingen of plasmacytomen of toename in afmeting van bestaande laesies óf ontstaan van hypercalciëmie (> 2.8 mmol/L)

57 PROGRESSIE >25% toename van serum-M-component (ten minste 5g/L) bij twee metingen óf >25% toename van urine-M-component (ten minste 200 mg/24 uur) bij twee metingen óf >25% toename van plasmacellen in beenmerg (ten minste 10% absolute toename) óf ontwikkelen van nieuwe lytische botafwijkingen of toename in afmeting van bestaande laesies óf toename van afmetingen van plasmacytomen óf ontstaan van hypercalciëmie (>2.8)

58 PROGNOSE 3-5 jaar ISS stadiumMedian OS, maanden I62 II44 III29 Durie-SalmonMedian OS, mnd Zonder NF stn (A) Median OS, mnd Met NF stn (B) I6222 II5834 III4524

59

60 TTP EN OS BIJ CONVENTIONELE VS INTENSIEVE THERAPIE

61 FOLLOW UP 3 x per jaar Serum urine, IEF, IMF, nierfunctie, alb, b2mg bij ieder bezoek 1 x per jaar skelet bij MPT/SCT/combinaties met dexa

62 EERDERE STUDIES VISTA trial: VMP vs MP bij > 65 jr of comorbiditeit (geen PBSCT) Langere time-to-regression bij Velcade (Bortezomib) CR 30% bij VMP ipv 15% bij MP HOVON-65: 3 x VAD+Thal vs 3 x PAD + Bort PAD gaf meer neurotox en herpes (indien geen profylaxe) PAD wel beter bij t(4;14) en 17p-deletie

63 HUIDIGE STUDIES 1 e lijn H-87 Carthadex (aanvullende studie) H-95 2 e lijn H-86 Cellgene Pass Panorama TKI studie Novartis Admyre Onyx VeTo Pomalidomide

64 GEPLANDE HOVON STUDIES HOVON 104, <70 jaar; AL-amyloïdose: fase III Upfront dexamethason vs. bortezomib met dexame- thason gevolgd door HDM en ASCT. HOVON 108, ≤65 jaar; eerste recidief myeloom: gerandomiseerd fase II Vroege consolidatie lenalidomide vs. lenalidomide/ bortezomib na ‘reduced intensity conditioning’ (RIC) allo-SCT met ‘sibling’- en MUD-donoren.

65 LITERATUUR Sonneveld et al: NTVH 2010;vol 7, nr 3 (Richtlijn) San Miquel NEJM 2008: 359; (VISTA trial) Mateos JCO 2010;13: (VISTA trial) Stewart et al. Blood Dec 24, 2009 vol. 114 no (How I treat younger) Mehta et al. Blood Sep 30, 2010 vol. 116 no (How I treat elderly) HOVON-65 studies Sonneveld Chanan-Khan JCO 2010; 28: CT bij botziekte: Walker JCO 2007;25:1121 Bartel Blood 2009: Moulopoulos Ann Onc 2005;16:1824 Zamagni Blood 2011 Dimoupolos Leukemia 2009; 23:1545 Zweegman NTVH 2011


Download ppt "MULTIPEL MYELOOM. INTRODUCTIE Plasmacellen zijn post-germinal center antilichaam (Ig) secreterende cellen Meerdere soorten plasmacelneoplasmata (zie volgende."

Verwante presentaties


Ads door Google