De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Systemische therapie: zijn alle doelen nu bereikt? Dr. Yvonne Kamm internist-oncoloog UMC St Radboud Nijmegen NABON / BOOG 2008.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Systemische therapie: zijn alle doelen nu bereikt? Dr. Yvonne Kamm internist-oncoloog UMC St Radboud Nijmegen NABON / BOOG 2008."— Transcript van de presentatie:

1

2 Systemische therapie: zijn alle doelen nu bereikt? Dr. Yvonne Kamm internist-oncoloog UMC St Radboud Nijmegen NABON / BOOG 2008

3 Onderwerpen Hormonale therapie: - Hoe lang? - Tamoxifen of AI? - HST - CYP2D6 en Tamoxifen Targeted therapie: - Trastuzumab - Lapatinib - Pertuzumab NABON / BOOG 2008

4 ATLAS-trial Adjuvant Tamoxifen, Longer Against Shorther Internationale gerandomiseerde trial 10 vs 5 jaar tamoxifen vrouwen – voorlopige resultaten Peto, SABCS 2007 NABON / BOOG 2008

5 ER-status en compliance • ER+59% • ER niet getest41% • → gedeelte ER+ ~ 90%, niet 100% • Hormonale behandeling 2 jaar na randomisatie 83% v 4% → verschil ~ 80%, niet 100% NABON / BOOG 2008

6 Mogelijke verdere effecten 10 v 5 jaar tamoxifen in ER+ Als (100%) 10 v 5 & (100%) ER+ Als 80% compliance & 90% ER+ Jaren vanaf Diagnose Rel. risico recidief 10 v 5 jaar tamoxifen Rel. risico recidief 10 v 5 jaar tamoxifen (se) (+/- 0.05) (+/- 0.12) NABON / BOOG 2008

7 ATAC-trial ‘Arimidex’, Tamoxifen, Alone or in Combination Analyse effectiviteit en veiligheid 100-maanden mediane follow-up Anastrozole v Tamoxifen Forbes, SABCS 2007 NABON / BOOG 2008

8 ATAC trial design Tamoxifen (n = 3116) ITT population n = 3125 Safety population n = 3092 HR+ subpopulation n = 2618 ITT population n = 3116 Safety population n = 3094 HR+ subpopulation n = 2598 ITT, intent-to-treat; HR+, hormone receptor-positive Anastrozole (n = 3125) Combination n=3125 Discontinued following initial analysis as no efficacy or tolerability benefit compared with tamoxifen arm Postmenopausal women with invasive breast cancer (n = 9366) Surgery  radiotherapy  chemotherapy Randomisation 1:1:1 for 5 years NABON / BOOG 2008

9 Favours anastrozole (A) Favours tamoxifen (T) All patients (ITT) HR+ patients Hazard ratio (A / T) and 95% CI Disease-free survival Time to recurrence Time to distant recurrence Contralateral breast cancer Death − all causes Death after recurrence Death without recurrence 0.90 All patients Hazard ratio HR+ patients Hazard ratio Efficacy endpoints for all patients and HR+ patients NABON / BOOG 2008

10 Time to recurrence HR+ patients At risk: A T Patients (%) % 17.0% 21.8% Follow-up time (years) 9.7% 2.8%4.8% Absolute difference HR+ HR % CI (0.67, 0.87) p-value Tamoxifen (T) Anastrozole (A) NABON / BOOG 2008

11 • Aantal recidieven blijft lager na stop behandeling met anastrozol • Tamoxifen heeft bekend carry-over effect in jaar 5-9 van ~ 2/3 de grootte tijdens actieve behandeling • Statistisch significant groter carry-over effect voor anastrozol (HR=0.75, 95% CI , p=0.01) Ernstige bijwerkingen tijdens en na behandeling Anastrozol v tamoxifen: • Fractuur episoden (%) - Tijdens 2.93 v 1.90* - Na 1.56 v EBCTCG overview. Lancet 2005; 365: TTR, time to recurrence TTR: Carry-over effect in periode na behandeling NABON / BOOG 2008

12 Conclusie effectiviteit • 100 maanden mediane follow-up: Anastrozole v tamoxifen ↓ recidief: • Locoregionaal • Contralateraal • Op afstand • ↑ verschil TTR na behandeling: • HR+ : 2.8% na 5 jaar → 4.8% na 9 jaar • HR ANA v TAM (5-9 j) = 0.75 (p=0.01) NABON / BOOG 2008

13 Conclusie veiligheid • Tijdens behandeling: • Risico op fractuur • Na 5 jaar behandeling met Anastrozol: • Geen overmaat fractuurrisico • Geen nieuwe morbiditeit of mortaliteit NABON / BOOG 2008

14 HST: oestrogeen + progesteron Kruisende lijnen: ↑ BC-risico Cheblowsky NABON / BOOG 2008

15 HST: oestrogenen ↓ BC-risico (of =) NABON / BOOG 2008

16 HST-gebruik ↓↓ in midden 2002 Ravdin NABON / BOOG 2008

17 HST-gebruik ↓ in midden 2002 NABON / BOOG 2008

18 BC-incidentie ↓ in US = in NL NABON / BOOG 2008

19

20

21 COBRA Tamoxifen Trial • 297 BC-patiënten • Genotype bepaald • CYP2D6 score bepaald o.b.v. allelactiviteit (0 - 2) Vraagstelling • Hebben vrouwen die ‘poor metabolizers’ (PMs) van CYP2D6 zijn minder voordeel van tamoxifen t.g.v. lage endoxifenspiegels? • En minder bijwerkingen? • Stoppen daardoor minder vaak met tamoxifen? NABON / BOOG 2008

22 Conclusies • CYP2D6-score 0 (PMs): geen uitvallers • CYP2D6-activiteit: ↑ kans op uitvallers t.g.v. bijw. • CYP2D6-score ↑: ↑ aantal uitvallers Implicaties • Meeste kans op voordeel TAM = • Meeste kans op vroegtijdig stoppen • Vroege interventies om bijw. ↓ NABON / BOOG 2008

23 HER-paden Yarden Geïntegreerde netwerken: weerstaan enkelvoudige verstoringen NABON / BOOG 2008

24 HER receptoren Osborn NABON / BOOG 2008

25 Trastuzumab Blokkeert 2-2 NABON / BOOG 2008

26 • 156 patiënten HER2+ • na taxaan/trastuzumab • interim-analyse RANDOMIZERANDOMIZE Capecitabine + Trastuzumab Capecitabine Trastuzumab beyond progression: fase III studie, 1e-2e lijn M1 21-dagen cyclus: Capecitabine mg/m 2 /d D1-14 Trastuzumab 6 mg/kg D1 von Minckwitz. SABCS 2007 NABON / BOOG 2008

27 Prim. eindpuntSec. eindpunt PFSOS 5.6 v 8.5 mnd19.9 v 20.3 mnd HR = 0.71HR = 0.79 med. FU 11.8 mnd (planned 18 mnd) RR 24.6 v 48.9% NABON / BOOG 2008

28 Lapatinib Blokkeert 1-1, 1-2, 1-3, 2-3 NABON / BOOG 2008

29 • patiënten HER2+ • Na trastuzumab Lapatinib + Capecitabine bij hersenmeta’s fase II studie, 2e lijn M1 21-dagen cyclus: Capecitabine mg/m 2 /d D1-14 Lapatinib mg cont. Mediane PFS 16 weken (95%CI = 11, 19 weken) Lin, SABCS 2007 NABON / BOOG 2008

30 Pertuzumab ↓ HER2 homo- en heterodimerisatie, ↓ HER signalering, blokkeert 1-2, 2-3 NABON / BOOG 2008

31 Pertuzumab plus trastuzumab (Cardiale) veiligheid na progressie op trastuzumab NABON / BOOG 2008

32 Veiligheid • n = 61 • Graad 3 toxiciteit: diarree (1x) • LVEF: gem. verandering 1.1% Effectiviteit • n = 33 • Overall response rate = 18,2 % • Clinical benefit rate = 39,4 % NABON / BOOG 2008

33 Conclusies targeted therapie • Signalerend HER-pad is een complex, robuust en zich aanpassend netwerk • Remming van dit netwerk is zeer effectief bij HER2+ • De novo en verworven resistentie vindt plaats via vele mechanismen • M.n. incomplete blokkade van de receptorlaag • Gecombineerde receptor inhibitoren verdienen klinische evaluatie • Voorspelling van resistentiemechanisme van prim. tumor is van wezenlijk belang NABON / BOOG 2008

34 Discussie ATLAS • Groter carry-over effect 10 v 5 jaar TAM • > 5 jaar adjuvante hormonale therapie: impact op uitkomsten voor minstens 14 jaar • Moet verlengde adjuvante hormonale therapie als standaard behandeling overwogen worden bij HR+ vroege borstkanker? • Voorlopige resultaten BOOG-NABON 2008

35 Discussie ATAC • Groter carry-over effect ANA v TAM • Begin behandeling met anastrozol: impact op uitkomsten voor minstens 9 jaar • Moet anastrozol als initiële adjuvante therapie als standaard behandeling overwogen worden bij postmenopausale vrouwen met HR+ vroege borstkanker? • Publication: The Lancet Oncology, Jan 08 BOOG-NABON 2008

36 Discussie Cytochroom P450 2D6 activiteit • CYP2D6-activiteit ~: 8% Poor Metabolizers • ↑ CYP2D6-activiteit: ↑ kans op bijw. ↑ kans op stop tamoxifen v ↑ kans op voordeel tamoxifen • Rekening houden met CYP2D6-activiteit bij tamoxifen? • Bijwerkingen? • 2D6 inhibitie door fluoxetine, paroxetine • Dosering? BOOG-NABON 2008

37 Discussie targeted therapie • Trastuzumab: - Adjuvante strategie: 1 jaar - Palliatieve strategie: treatment beyond progression? • Bevacizumab • Lapatinib: - Palliatieve strategie:na trastuzumab? bij hersenmeta’s? • Pertuzumab: - Nog geen indicatie BOOG-NABON 2008


Download ppt "Systemische therapie: zijn alle doelen nu bereikt? Dr. Yvonne Kamm internist-oncoloog UMC St Radboud Nijmegen NABON / BOOG 2008."

Verwante presentaties


Ads door Google