Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen

Presentatie over: "Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen"— Transcript van de presentatie:

1 Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen
Epileptogenese Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen UZ Gent

2 Epilepsie

3 Epileptische aanval: “een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen” Epilepsie: “een chronische aandoening van de hersenen, gekenmerkt door een blijvende voorgeschiktheid tot het genereren van epileptische aanvallen, en door de neurobiologische, cognitieve, psychologische en sociale gevolgen van deze aandoening. De definitie van epilepsie vereist het voorkomen van minstens één epileptische aanval” Fisher et al., Epilepsia 2005

4 Classificatie van Epileptische Syndromen
Gegeneraliseerd ~ 1/3 Lokalisatiegebonden ~ 2/3 idiopathisch symptomatisch cryptogeen idiopathisch symptomatisch cryptogeen

5 Wat is Epileptogenese?

6 “proces(sen) die aanleiding geven tot het ontstaan van epilepsie”
Epileptogenese: “proces(sen) die aanleiding geven tot het ontstaan van epilepsie” geen epilepsie wel epilepsie epileptogenese

7 Voorbeelden van Epileptogenese
bij de Mens

8 val & bloeding Li hemisfeer
Vrouw, 67 jaar val & bloeding Li hemisfeer 3 jaar later 1e aanval: schokjes in Re aangezicht, arm en been, dan BWZ , schokken 4 LM’n, urineverlies en tongbeet in de daarop volgende weken nog verscheidene gelijkaardige aanvallen Man, 26 jaar op 1 jaar langdurige koortsstuipen tijdens virale infectie op 25 jarige leeftijd 1e tonisch-clonische aanval sindsdien 1 x / 2 w aanval: begint met opstijgend gevoel in de buik, dan staren, frutselen, kauwen, nadien amnesie voor het gebeurde Meisje, 14 jaar normale geboorte en ontwikkeling vanaf 7 jaar korte, frequente episoden van afwezigheid / staren

9 postlesionele epilepsie
Vrouw, 67 jaar val & bloeding Li hemisfeer 3 jaar later 1e aanval: schokjes in Re aangezicht, arm en been, dan BWZ , schokken 4 LM’n, urineverlies en tongbeet in de daarop volgende weken nog verscheidene gelijkaardige aanvallen normale hersenen ? beschadiging latente fase (jaren) postlesionele epilepsie

10 temporale kwab epilepsie
Man, 26 jaar op 1 jaar langdurige koortsstuipen tijdens virale infectie op 25 jarige leeftijd 1e tonisch-clonische aanval sindsdien 1 x / 2 w aanval: begint met opstijgend gevoel in de buik, dan staren, frutselen, kauwen, nadien amnesie voor het gebeurde normale hersenen ? beschadiging ? latente fase (jaren) temporale kwab epilepsie

11 Meisje, 14 jaar normale geboorte en ontwikkeling vanaf 7 jaar korte, frequente episoden van afwezigheid / staren normale hersenen ??? geen beschadiging latente fase (jaren) absence epilepsie remissie ?

12 epileptogenese event latente fase spontane aanvallen trauma stroke
tumor infectie postlesionele epilepsie temporale kwab epilepsie koortsstuipen genetisch defect idiopathische primair veralgemeende E

13 er bestaan verschillende soorten epileptogenese
Besluit: er bestaan verschillende soorten epileptogenese

14 ? Waarom is epileptogenese belangrijk ? epileptogenese event
latente fase spontane aanvallen preventie bvb. stroke, infectie, schedeltrauma, geboortetrauma AED’s dieet heelkunde neurostimulatie antiepileptogenese ?

15 “therapeutische strategieën die de ontwikkeling of progressie van
Antiepileptogenese: “therapeutische strategieën die de ontwikkeling of progressie van epilepsie tegengaan” AED? eerste klinische trials met AED’s in posttraumatische epilepsie teleurstellend nood aan nieuwe targets nood aan inzicht in onderliggende processen

16 Diermodellen voor Epileptogenese

17 modellen voor post-lesionele epilepsie
stroke lateral fluid percussion (TBI) inplanten van metaal endothelin-1 epileptogenese schade spontane aanvallen dagen/weken 50 % epilepsie, ~ verschillende maanden

18 post-status modellen voor temporale kwab epilepsie
pilocarpine kainaat PP stimulatie epileptogenese status epilepticus dagen/weken spontane aanvallen hersenschade MAAR: situatie doet zich zelden voor bij de mens

19 experimentele hyperthermie – temporale kwab epilepsie
PD10 temperatuur  41° 30 min hypertherme aanval 24 min 35 % TLE 3-6 maanden epileptogenese Dubé et al., Brain 2006

20 kindling model voor temporale kwab epilepsie
afterdischarge elektrische stimulatie amygdala stage 1 stage 5 spontane aanvallen hersenschade epileptogenese

21 ontwikkeling van epilepsie epileptische aanval
initiële schade epileptogenese ontwikkeling van epilepsie epileptische aanval schade ? epileptogenese “seizures beget seizures”  excitabiliteit blijvende veranderingen

22 genetische modellen voor absence epilepsie
selectie van “strain” (GAERS, Wag/Rij, stargazer, lethargic, totterer) verwekking geboorte spontane absences epileptogenese ?

23 epileptogenese event latente fase spontane aanvallen
Epileptogenese in diermodellen epileptogenese event latente fase spontane aanvallen trauma stroke postlesionele epilepsie status epilepticus kindling hyperthermie temporale kwab epilepsie genetisch defect absence E

24 ? epileptogenese in diermodellen: toepassingen epileptogenese event
latente fase spontane aanvallen PREVENTIEVE BEHANDELING SYMPTOMATISCHE BEHANDELING antiepileptogenese ? wat gebeurt er?

25 Wat verandert tijdens Epileptogenese?

26 Stadia van Epileptogenese
minuten dagen weken initieel insult latente periode epilepsie

27 Stadia van Epileptogenese - SE
glutamaat depolarisatie  iCa2+ fosforylatie proteïnen  functie ionkanalen activatie transcriptiefactoren early genes excitotoxiciteit zwelling neuronen & glia mitochondriale dysfunctie depletie energie minuten initieel insult latente periode epilepsie

28 Epileptische aanval: “een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen” Fisher et al., Epilepsia 2005 excitatie inhibitie

29 ionen neurotransmissie neurale netwerken excitatie vs. inhibitie
organisatie ionen elektrisch neurotransmissie chemisch

30 Intracellulair correlaat van een interictale piek: “paroxysmal depolarising shift”
Membraanpotentiaal interictale piek PDS Tijd

31 voltage-geactiveerde
De actiepotentiaal – rol van voltage-afhankelijke ionkanalen refactaire periode voltage-geactiveerde K+ kanalen Na+ kanalen Na+ EC IC K+ EC EC IC EC IC geactiveerd geïnactiveerd + gedesactiveerd gedesactiveerd geactiveerd geïnactiveerd gedesactiveerd geactiveerd

32 Voltage-geactiveerde Ionkanalen in Epileptogenese
na kindling  in eigenschappen van Na+ kanalen inactivatie herstel na inactivatie Wat is het gevolg ?

33

34 Epilepsia, 2008 WAG/Rij rats: absence seizures + SWD at 3 months
overexpression Nav1.1 & Nav1.6 and decreased expression of HCN1 in somatosensory cortex

35 Ligand-geactiveerde Ionkanalen in Epileptogenese
NT ligand-geactiveerd ionkanaal (ionotrope receptor) G-protëine gekoppelde receptor (metabotrope receptor) veranderde expressie, subunit samenstelling, functie

36 AMPA/kainaat NMDA Na+ Ca2+ Na+ AMPA NMDA EC IC trage EPSP Snelle EPSP

37 GABAA Cl- EC IC fenobarbital valproaat topiramaat vigabatrin tiagabine
neurosteroïde benzodiazepine GABA picrotoxine EC IC fenobarbital valproaat topiramaat vigabatrin tiagabine IPSP

38 SE (pilocarpine) latente fase spontane aanvallen
Brooks-Kayal et al., 1998

39 Stadia van Epileptogenese
celnecrose apoptose  genexpressie inflammatie groei gliale respons plasticiteit vasculaire respons minuten dagen initieel insult latente periode epilepsie

40

41 Stadia van Epileptogenese
axonal sprouting - synaptogenese neurogenese angiogenese minuten dagen weken initieel insult latente periode epilepsie

42 Netwerk Reorganisatie in Temporale Kwab Epilepsie

43 Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie
inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen EC gyrus dentatus (korrelcellen) CA3 CA1 GLU GLU GLU GLU GLU GABA hilus (mossy cells) “basket cells”

44 Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie
hippocampale sclerose “mossy fibre sprouting” “dormant basket cell” inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen EC gyrus dentatus (korrelcellen) CA3 CA1 GLU GLU GLU GLU GABA GLU recurrent excitatoir circuit hilus (mossy cells) “basket cells” “basket cells”

45 normal post-SE (kainaat) Timm-staining
Cavazos & Cross, Epilepsy & Behaviour, 2006

46 cycloheximide (inhibitie proteinesynthese)
SE (pilocarpine, kainaat)  mossy fiber sprouting geen  spontane aanvallen Longo & Mello, Neuroscience Lett 1997

47 Neurogenese in Epileptogenese

48 pilocarpine Parent et al., Ann Neurol 2006

49

50 TrkB receptor conditional KO (CA3 & DG) mice
kindling paradigma: MES: T/C aanval

51 Screening voor Nieuwe Targets
Antiepileptogenese

52 Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese
microarray screening voor up/downregulatie van groot aantal genen

53 Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese
microarray

54 Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese
Aronica et al., Neuroscientist 2007