De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Gynaecologische endocrinologie, orale contraceptie en menopauze Prof. Dr. J. Verguts.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Gynaecologische endocrinologie, orale contraceptie en menopauze Prof. Dr. J. Verguts."— Transcript van de presentatie:

1 Gynaecologische endocrinologie, orale contraceptie en menopauze Prof. Dr. J. Verguts

2 Indeling • Basisbegrippen • Endocrinologie – Selectieve Progesteron Receptor Modulator – PCOS • Orale contraceptie – Adolescenten • Menopauze

3 Basisbegrippen

4 Neurohypofyse -ADH -Oxytocine

5 Sectie van de hypofysaire steel veroorzaakt een daling van… a.Gonadotropines b.Prolactine c.Arginine vasopressine (=ADH) d.Oxytocine e.Dopamine

6 antwoord •Gonadotropines Neurohypofyse

7 basisbegrippen

8 Ter hoogte van het ovarium: de folliculogenese

9 Op welke leeftijd bezit een vrouw het maximaal aantal oögonia a.embryonale leeftijd van 6 weken b.embryonale leeftijd van 20 weken c.de geboorte d.Puberteit e.21 jaar

10 antwoord •embryonale leeftijd van 20 weken

11 De folliculogenese De primordiale follikel Een rustfase: bij geboorte ca 2 miljoen De oocyt omgeven door spoelvormige granulosacellen

12 De vroege, gonadotrofine- onafhanklijke folliculogenese

13 Tonische en FSH geregelde groeifase

14 De FSH afhankelijke ontwikkeling: de drempeltheorie

15 De hypothalamus : LHRH (GnRH) • Aangemaakt in bepaalde kernen van de hypothalamus, en bereikt via portale venen de hypophyse • Is een decapeptide (10 aminozuren) • Pulsatiele secretie ( min) • GnRH korte halfwaardetijd 2-4min • Pulsgewijze stimulering van de GnRH receptoren op de gonadotrope cellen van de hypophyse leidt tot synthese en afgifte van FSH en LH door de hypophyse

16 De hypothalamus • De hypothalamus kan de hypophysefunktie op 2 manieren beinvloeden: – Wijziging GnRH pulsfrequentie – Wijziging van de hoeveelheid afgegeven GnRH (amplitude) • 17 beta E2 doet amplitude stijgen (LH piek) • Progesteron doet frequentie en amplitude dalen • Continue toediening van GnRH (of GnRH agonist) geeft downregulatie hypophyse met verminderde gonadotrofine afgifte - dit na initiële flare-up • Ontstaat door clustering en internalisering van de GnRH transmembraanreceptoren • door competitieve blokkade kan een GnRH antagonist eveneens de afgifte van gonadotrofines remmen (zonder voorafgaande stimulatie)

17 De hypothalamus

18 Welke uitspraak over GnRH is correct ? a.zijn secretie wordt gestimuleerd door dopamine b.Stimuleert enkel de secretie van LH c.Is een octapeptide d.Wordt afgesplitst uit een precursor, het GnRH- associated peptide of GAP genoemd

19 antwoord •Wordt afgesplitst uit een precursor, het GnRH-associated peptide of GAP genoemd

20 De hypofyse : FSH en LH • glycoproteinen, alpha en beta subunit – α-subunit is identiek voor FSH, LH, HCG, TSH – ß-keten is hormoonspecifiek • Productie geschiedt in de adenohypophyse • FSH en LH voor uitwendige toediening: – HMG : afkomstig van urine van postmenopausale vrouwen – Puregon-Gonal-F: recombinante vormen • HCG lijkt qua structuur en werking op LH – HCG nl geproduceerd door trofoblastcellen vd placenta – Bindt ook op de LH-recept. waardoor corpus luteum blijft bestaan vroeg in de zwangerschap – Toediening exogeen HCG (Pregnyl < urine zwangere vrouwen): imitatatie LH-werking inductie ovulatie

21 In welke toestand is de FSH secretie dominant ten opzichte van die van LH a.ovulatie b.orale anticonceptie c.luteale fase d.anorexia nervosa e.PCO-syndroom

22 antwoord •d.anorexia nervosa

23 De hypofyse Cyclusdagen tov de midcyclische LH piek (dag 0)

24 Welke is de fysiologische functie van de midcyclische LH-piek a. luteïnizatie van de granulosacellen b.stijging lichaamstemperatuur c.extrusie van het tweede poollichaampje d.stimulatie van de OMI (oocyte maturation inhibitor) e. bevordering cervicale mucussecretie

25 antwoord a. luteïnizatie van de granulosacellen

26 De hormonen van de ovaria

27 Welke sequentie in de steroidogenese is correct ? a.Cholesterol – oestradiol – testosteron – pregnenolon b.Cholesterol – androsteendion – testosteron – pregnenolon c.Cholesterol – pregnenolon – oestron – androsteendion d.Cholesterol – pregnenolon – progesteron - oestradiol e.Cholesterol – pregnenolon – androsteendion - oestron

28 Cholesterol Pregnenolon Androsteendion Oestron

29 Oestrogenen • Afkomstig vnl van de granulosacel van de graafse follikel • Vnl 17- beta estradiol • Negatieve feed-back op FSH (sluiten window) • Locale versterking (meer FSH receptoren) =autocriene regulatie= basis voor selectie • Positieve feed-back op hypothalamus (LH piek) • Kan ook gevormd worden door vetcellen (perifere conversie van androgen: aromatisatie)

30 Progesteron • Geproduceerd voornamelijk in corpus luteum door de geluteïniseerde granulosacellen • Intrinsieke levensduur geel lichaam is 14 dagen • Neg feed-back op hypothalamus

31 Inhibine • Wordt gesynthetiseerd door de granulosacellen • Remt selectief de hypophysaire afgifte van FSH • Inhibine B < kleine follikels tijdens vroege follliculaire fase • Reden van dalende FSH spiegels vroeg folliculair • Inhibine A

32 Inhibine B •Productie in anthrale en pre-ovulatoire follikel (secretie in anthrale vocht) •Geeft negatieve feedback op FSH •Toename productie androgenen door thecacellen

33 Labowaarden inhibine B meisjes o-6 < (Tanner) I < II < III IV < V < vrouwen normale cyclus gestimuleerde cyclus <3000 post-menopauze <5 Granulosaceltumoren2560 ( ) Mucineuze epitheliale tumoren160 ( )

34 SAMENVATTING de cyclus • Luteaal wordt de hypothalamus en hypophyse geremd door hoge progesteronconcentratie • Tijdens luteofol overgang valt die remming weg, pulsfrequentie herneemt en FSH wordt gemaakt • FSH stijgt boven de drempel; hierdoor recrutering van tertiaire follikels • Estradiol (en inhibine) geven neg feed back op FSH afgifte mid en laat folliculair • Hierdoor selectie van de dominante follikel • De hoge E2 conc wijzigt de pulsamplitude van de hypothalamus. Dit is het signaal voor de LH piek thv de hypophyse.

35

36 Androgenen bij de vrouw • Voornaamste androgenen: – DHEA-S, DHEA, androstenedione, testosterone en DHT (laagste conc). • DHEA-S, DHEA en A zijn pro-hormonen voor T en DHT • DHEA-S : enkel productie in de bijnier (3.5 tot 20 mg per dag). Bloed: 1 tot 4 µg/mL • DHEA : 50% in bijnier, 50% in ovarium (20 percent) en perifere conversie uit DHEA-S (30%), 6 tot 8 mg per dag. Bloed: 1-10 ng/mL • Testosterone: – uit bijnier (25%), ovarium (25%) en perifere conversie uit A (50%) – bloed: ng/mL – 99 % gebonden aan SHBG: • verandering in [SHBG] geeft verandering in vrij T (bvb OAC,…) • DHT is een peripheer product van T conversie

37 Androgenen bij de vrouw

38 Het voornaamste androgeen dat gevormd wordt in de ovaria is … a.Testosteron b.Androsteendion c.17-hydroxy-progesteron d.Dehydro-epiandrosteron (DHEA) e.Dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEA-S)

39 antwoord •Testosteron

40 Origin of circulating androgens Testosterone Androstendione DHA DHAS 25% 99%90%50% 10% OVARY ADRENAL CORTEX

41 Orale contraceptiva onderdrukken hyperandrogenisme onder andere door één van volgende mechanismen a.suppressie van insulinesecretie b.suppressie van LH-secretie b.suppressie van ACTH-secretie c.blokkering van binding t.h.v. de androgeenreceptor d.stimulatie van de aromatase activiteit

42 antwoord •b. suppressie van LH-secretie

43 Eva Simoens GSO gynaecologie-verloskunde UZ Gasthuisberg Polycystisch ovarieel syndroom PCOS

44 Definitie • Stein and Leventhal – Associatie tussen amenorree en polycystische ovaria (+/- hirsutisme en obesitas) • PCOS = spectrum – Cutane hyperandrogenisme – Onregelmatige menstruaties – Polycystische ovaria – Obesitas en insuline resistentie • Diagnose = uitdaging • Meest frequente oorzaak van infertiliteit

45 Fysiologie Postpubertaire vrouw: Ovaria Bijniercortex Perifere weefsels (theca en stromacellen) LH, insuline + ACTH + Productie Androgenen Testosteron Androsteendion DHEA / DHEAS

46 Pathofysiologie • PCOS = endocriene stoornis met overproductie van androgenen • Follikelontwikkeling is gestoord • Geen maturatie follikels -> atretisch en randstandig Chronisch anovulatie FSH, LH, oestradiol in steady state

47 Pathofysiologie • Macroscopisch: – Vergrote ovaria – Dik wit kapsel – Talrijke randstandige follikels – Overvloedig ovarieel stroma

48 Pathogenese • Insulineresistentie -> hyperinsulinemie • Verhoogde LH concentratie – Zowel frequentie als amplitude LH-pulsen – Verhoogde gevoeligheid voor GnRH • Thecacellen en stromacellen – Receptoren voor insuline en LH Verhoogde androgeenproductie in ovaria • Genetische studies – ‘PCOS gen’?

49 Steady state • Nuchtere insuline dikwijls gestoord • LH hoog-normaal of verhoogd • FSH normaal • Oestrogenen: nl, hoognl of verhoogd – Aromatisatie androgenen in perifere weefsels – Endometrium is proliferatief • Anovulatoire bloedingen • Verhoogd risico endometriumCA • SHBG: laag normaal tot duidelijk verlaagd – Tgv insulineresistentie en hyperinsulinemie – Bindt Testosteron en Oestradiol Ratio LH/FSH verhoogd (>2)

50 Kliniek • Chronische anovulatie -> onregelmatige cycli • Huid en haar • Seborree, acne, vette haren, hirsutisme(Ferriman-Gallway) alopecia androgenetica

51 Kliniek • Toename seksuele drive • Overgewicht/obesitas (androïd) – Buikomtrek >88cm – ↑ buik-heupomtrek ratio >0.85 – Abdominale vetopstapeling • Polycystische ovaria

52 Kliniek • Manifestaties Insulineresistentie – Acanthosis nigricans – Metabool syndroom • Type II diabetes, hypertensie, dyslipidemie, ischemisch hartlijden en cardiovasculaire mortaliteit

53 Kliniek • Verhoogde kans miskraam (20-40%) – Etiologie: onbekend • ↑ LH • ↑ Testosterone/androstenedione concentraties • Insulineresistentie – Gestoorde hormonenbalans? • Premature of vertraagde ovulatie • Slechte receptiviteit van endometrium • Verstoorde synthese/productie/activiteit – PG – Ovariële groeifactoren/cytokines – Herhaald miskraam: ↑ prevalentie insulineresistentie?? • Studie met Metformine?

54 Diagnostische criteria

55 Diagnose • Goede anamnese en KO • Progestageentest: positief • Labo: folliculaire fase (dag 3-5) – Insuline – LH – FSH – Testosterone – Androsteendion – (Oestradiol/oestron) – SHBG • Differentieel diagnose: – 17-OH-Progesteron (Congenitale bijnierschorshyperplasie) – Cortisol (Cushing) – Prolactine (Hyperprolatinemie) – TSH – Groeihormoon, IGF-1 (Acromegalie) • Transvaginale echografie

56 Behandeling • Geen zwangerschapswens – OAC • 30-35µg EE • Niet androgeen progestogeen (Marvelon) • Anti androgeen progestogeen (Yasmin, Diane) – Contra-indicatie voor Oestrogenen • Progestogeen cyclisch (Duphaston dag 15-25) – Hirsutisme/acné: geduld! • Onvoldoende resultaat: Spironolactone mg 2x/dag – Metabool syndroom • Dieet • Toename fysieke activiteit • Zwangerschapswens – Dieet – (Metformine?) – Ovulatie-inductie met Clomid + echografische follow up – Ovariële stimulatie met Gonadotrofines

57 Behandeling • Laparoscopische kapseldrilling • Ovarieel stroma vernietigen • CAVE! Littekenweefsel, adhesies

58 Eén van de volgende abnormale laboratorium- uitslagen is niet typisch voor het PCO-syndroom a.sex hormone binding globulin 0,9 µg/dL (normaal 1,2-3,0) b.androsteendion 245 ng/dL (normaal ) c.HDL-cholesterol 35 mg/dL (normaal  40) d.luteiniserend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10) e.follikelstimulerend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10)

59 antwoord e. follikelstimulerend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10)

60 Selectieve Progesteron Receptor modulator: SPRM

61 Progesterone Receptor

62 ● Progesterone receptor ligands can possess activity ranging from pure antagonist activity through mixed antagonist/agonist activity to pure agonist activity ● SPRMs are progesterone receptor ligands with mixed antagonist/agonist activity SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATORS (SPRMS) Progesterone antagonistProgesterone antagonist/agonist O CH 3 N H3CH3C C OH CCH 3 RU-486 (Mifepristone) O H H H N OCH 3 HO CH 2 OCH 3 J-867 (Asoprisnil) O N CH 3 H3CH3C OCH 3 OCCH 3 O Ulipristal acetate (Esmya ® ) O O OMe N OAc CH 3 H3CH3C Telapristone acetate N O OH ZK98299 (Onapristone) SPRMs

63 SPRMS CLASS EFFECT AND DIFFERENCES ● SPRMs that entered phase II clinical development ● All SPRMs have effects on the reproductive system, regardless of their position on the antagonist–agonist spectrum ● The differences between SPRMs lie mainly with their tissue specific side effects ●Endometrial effects ●Metabolism of SPRMs (elevation of liver enzymes) ●Binding to other steroid receptors, e.g. glucocorticoid receptors SPRM, selective progesterone receptor modulator

64 Prevalentie van myomen Cumulatieve incidentie Cumulative incidence of fibroids Leeftijd (jaren) Black White Prevalence of clinically relevant fibroids Black White Leeftijd (jaren) Prevalentie van klinisch relevante myomen Day Baird et al. Am J Obstet Gynecol 2003;188:100–107

65 Risicofactoren Toegenomen risico •Genetisch (familiale VG) •Ras (Negroïden) •Late menarche •Late reproductieve lft –nullipariteit •Hypertensie / CV risico •Obesitas •Tamoxifen •Rood vlees Verminderd risico •Sport / beweging •Menopauze •Multipariteit •Roken C.L.Walker et al, Science, 05/2005 Chiaffarino F et al Diet and uterine myomas. Obstet Gynecol Sep;94(3): Wise LA et al Risk of uterine leiomyomata in relation to tobacco, alcohol and caffeine consumption in the Black Women's Health Study. Hum Reprod Aug;19(8):

66 •Parallel aan reproductieve hormonen: –Niet voor de puberteit –Symptomatisch in 3e en 4e decade (piek perimenopauzaal) –77-80% van alle hysterectomie specimens –25% van de Caucasische vrouwen heeft symptomen… Epidemiologie C.L.Walker et al, Science, 05/2005 UpToDate, 2012: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis and natural history of uterine leiomyomas

67 Classificatie Munro MG et al. for the FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age Int J Gyn Obst 113 (2011) 3–13

68 Behandeling •Doelstelling van de therapie: –Vermindering van grootte –Vermindering van bloedingen –Verwijderen van fibromen / uterus •Keuze van behandeling afhankelijk van: –Ernst van de symptomen –Eigenschappen van het myoom –Leeftijd –Wens om uterus / fertiliteit te sparen

69 Plaats van Ulipristal •Hypermenorree, menorragie met anemie: trachten ingreep uit te stellen: –Gonadotropine Releasing Hormone (GnRH agonist) –selectieve progesteron receptor modulator: Ulipristal

70 SPRM is agonist / antagonist AFHANKELIJK van type weefsel SPRMs Basal transcription apparatus Transcription activation (progesterone agonism) No transcription activation (progesterone antagonism) PR Co-activators Co-repressors Progesterone response element Chabbert-Buffet N, et al. Hum Reprod Update 2005;11:293–307 Madauss KP, et al. Mol Endocrinol 2007;21:1066–81 Spitz IM. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:882–90 PR, progesterone receptor; SPRM, selective progesterone receptor modulator APOPTOSE in myoom in myoom

71 GnRH-AGONIST Reduction in oestradiol and progesterone secretion by ovaries within one month Continuous administration of GnRH-Agonist Initial flare-up (increase) in gonadotrophin release Flare-up is followed by GnRH receptor down-regulation and desensitisation Down-regulation causes a hypogonadotrophic state

72 SPRM EFFECT ON THE PITUITARY • SPRM: ● Selectively blocks progesterone activity ● Reduces LH and FSH secretion while maintaining mid follicular estrogen levels Hypothalamus Pituitary Endometrial and uterine tissue SPRM: Selective Progesterone Receptor Modulator

73 Esmya ® only has a partial suppressing effect on the FSH levels, hence follicular development is not completely abolished. As a consequence, oestradiol levels generally remain in the mid-follicular levels There are still sufficient levels of FSH driving some follicular development and producing some oestradiol. SPRM EFFECT ON THE PITUITARY Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM. Hum. Reprod. Update. 2011(3): Chabbert-Buffet N et al.J Clin. Endocrinol Metab Sep; 92(9):

74 ULIPRISTAL ACETATE (UPA) MODULATES PROGESTERONE EFFECT PRIMARILY BY TARGETING FIBROIDS, ENDOMETRIUM AND THE PITUITARY Pendunculated summucosal fibroid ? UPA MODE OF ACTION UPA exerts direct action on fibroids, reducing their size. UPA acts on the pituitary inducing amenorrhea. UPA exerts a direct effect on the endometrium and stops uterine bleeding. Intramural fibroid

75 UPA as SPRM –Prevents LH surges and ovulation –Induces amenorrhoea –Direct anti-proliferative and apoptotic effect on fibroids –No estrogenic or androgenic effects

76 Ulipristal in klinische trials •PGL4001 Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata •PEARL I (n=237): –menoraghie + anemie –3 maanden UPA 5mg – 10mg – placebo •PEARL II (n=301): –menoraghie –3 maanden UPA 5mg – 10mg – GnRH (leuproreline 3,75mg/4 weken)

77 PEARL – I : controle van bloeding Time (days) Patients (%) 7 days UPA 10 mg UPA 5 mg Placebo PBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart; UPA, ulipristal acetate Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409−20

78 PEARL I: Effect op volume (centrale MRI lezing) totale volumeverschil MediaanAfname Placebo3.0% UPA 5 mg-21.22%∆ % UPA 10 mg-12.31%∆ % ● Resultaten op basis van ALLE fibromen gemeten met MRI *p<0.006*p=0.002 Median percentage change from screening to Week 13 PlaceboUPA 5mgUPA 10mg Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409−420 (PEARL I)

79 GnRHa, gonadotrophin-releasing hormone agonist; PBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart; UPA, ulipristal acetate PEARL – II: controle van bloeding Time (days) Patients (%) UPA 5 mg UPA 10 mg Lupron 3.75 mg 7 days 30 days ● UPA normaliseerde bloeding sneller dan GnRHa (7 vs 30 dagen) Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−32 30

80 Reductie 3 grootste myomen na einde van R/ ● Change from EOT (Wk 13) to 6-mo follow up for UPA 5 mg and UPA 10 mg vs Lupron: p<0.05 EOT Median change from screening (%) EOT m6m3m 6m 3m6m LuprerlineUPA 5 mgUPA 10 mg ~50% v.d. vrouwen uit PEARL II Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−32 (PEARL II) Reductie gaat verloren

81 PRM en het endometrium: PAEC •PRM associated endometrial changes in 60% (EB bij 476 ptn uit PEARL I en II) –glandulaire cystische dilatatie (45%) –zeldzame mitosen (35%) –apoptose (40%) –vrij inactief glandulair epitheel •veranderingen verdwijnen <6 maand PAEC: glandular cyst dilatation PAEC: low mitotic activity Images provided by Dr Alistair Williams, Edinburgh University Medical School

82 Ulipristal: veiligheid / nevenwerkingen Adverse EventUPA 5 mg (N=97)UPA 10 mg (N=103)Lupron 3.75 mg (N=101) Patients with ≥ 1 AE 55.7%50.5%70.3% Moderate or Severe Hot Flushes* 11.3%9.7%41.6% Headache 15.5% 5.8% 7.9% Nausea 3.1% 3.9% 4.0% Abdominal pain 0.0% 2.9% 4.0% Acne 0.0% 4.9% 3.0% Hyperhidrosis 0.0% 3.0% Fatigue 4.1% 3.9% 3.0% Insomnia 2.1% 1.9% 5.0% Vertigo 4.1% 2.9% 1.0% Hypercholesterolaemia 3.1% 0.0% 1.0% Breast pain / tenderness 3.1% 1.0% 2.0% * p < UPA 5 mg v Lupron * p < UPA 10 mg v Lupron Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)

83 Enkele gevallen

84 Case 1: Physical Exam  Thin young woman (10% below IBW)  Normal genitalia  No galactorrhea  Tanner stage 4 Laboratory values  Urine and serum B-HCG negative  Prolactin, FSH, TSH all normal

85 Case 1: Further history Patient’s parents concerned about her eating habits (very low fat intake and restricting calories)

86 Diagnosis: Hypothalamic Amenorrhea  Etiology is most likely inadequate caloric and fat intake.  Patient should be referred for evaluation for an eating disorder.  Chances of normal menstruation are very good if patient takes in adequate calories.

87 Case 2: 24 yo woman with secondary amenorrhea •Menarche at age 12 •Periods have always been irregular •Now c/o amenorrhea x 10 months •Overweight •Wants to get pregnant

88 Case 2: Laboratory findings •Urine B-HCG negative •TSH, FSH and Prolactin wnl •Testosterone 180 ng/dL

89 Case 2: Physical Exam •Obese female •Acne •Normal genitalia •Mild hirsutism

90 U/S findings in PCOS

91 Case 3: 29 yo woman with 18-month h/o amenorrhea •Normal development •No family history of amenorrhea •Does not exercise excessively or restrict diet •Denies galactorrhea •Has had abortion with subsequent curettage

92 Case 3: Physical Exam •Normal young woman •Normal exam •No galactorrhea

93 Case 3: Laboratory findings •Urine B-HCG negative •Prolactin wnl •TSH, FSH, LH all wnl

94 Case 3: Further work-up •Fails Provera challenge •Fails 1-month trial of estrogen + progesterone •Pelvic U/S shows no uterine stripe •Hysteroscope : Asherman’s Syndrome

95 CONTRACEPTIE

96 Adolescenten •Menarche is coming sooner –Median: 12.3 y (mean:12.8y) –Earlier menarche comes with •adipositas » DM2 •Sexual activity •Early cycles are anovulatory / irregular –Ovulation may occur (up to 15% in the first months) Morris DH, Paediatr Perinat Epidem 2011 He C, Am J Epidem 2009 Belsky J, Dev Psychol 2010 Wise LA, Am J Epidem 2011

97 13 Wat is de normale sequentie van veranderingen tijdens de puberteit van de vrouw? a.Menarche – groeispurt - thelarche b.Groeispurt – thelarche - menarche c.Thelarche – groeispurt - menarche d.Thelarche – menarche - groeispurt e.Groeispurt – menarche - thelarche

98 13 •Thelarche – groeispurt - menarche

99 Dysmenorree •Frequent problem in adolescents •Few (<50%) receive proper treatment Narring F, Arch Pediatr 2012

100 Sexual activity in Flanders •First sexual intercourse: –15.1 y ♂, 15.2 y ♀ •17-18 y: 50% had intercourse –10% had sex at age 14 or younger –1.9% had sex at age 11 or younger Hublet A, U Gent 2011

101 Consequences of early sexual activity •Chlamydia – other STI •1/20

102 Consequences of early sexual activity •Pregnancies –50% without proper contraception –4000 / year in Belgium (deliveries: 1/150 ♀ <20y) •Abortions year CDC, MMWR 2012 Annual report WIV 2009

103 Contraceptive options for adolescents •All reversible methods are possible, but barriers should be low (access, cost,…) •Important for parents: –Safety: pregnancy – STI “double Dutch” •Important for adolescents: –User friendly –Effectiveness

104 Effectiveness of contraception Trussell J, Contraception 2011

105 What you need to know •Medical history –Heriditary thrombosis •Clinical examination –Weight, lenght –Blood pressure –NO breast / pelvic exam needed –Chlamydia? (urine sample)

106 Hormonal contraceptives: ethinylestradiol (EE) •Tall stature (11-14y) –>100 µg EE –Risk of ovarian depletion: decreased fertility •Venous thrombosis –Risk x6 with COC (4.2/ exposure years) •Drosperinone: 6.3/ ey –Hereditary thrombofilia: risk x10 –COC + levonorgestrel in favor Gronich N, CMAJ 2011

107 Hormonal contraceptives: EE •Breast cancer –Teenage COC ~ early onset breast cancer –“window of damage” •Bone mass –no effect of COC Jernström H, Eur J Cancer 2005

108 Hormonal contraceptives: EE •Metabolic effects –COC + levonorgestrel: androgenic effect –Keep EE low (20µg/d), but •cave: intercyclic bleeding •Acne / hirsutism –PCOS •SHBG ⇗, inhibits 5- α reductase –Progesterone alone: •some have androgenic effect Gai L, Contraception 2012

109 Hormonal contraceptives: EE Verhaeghe J, Eur J Pediatr 2012

110 Hormonal contraceptives: EE •Not before age 14 (bone age) •Preferred: –20µg EE + levonorgestrel: least thrombosis –Monophasic (or 28 day pack): less mistakes •Initiate on “Sunday” + 7day back-up

111 Hormonal contraceptives: progestogen •DMPA (depot medroxy progesterone acetate) –150 mg MPA IM, 13 weeks effective –Metabolic effect: weight gain •No good choice if obesity, low HDL, elevated fasting glucose,… –Possible effect on bone mineral density •Hypo-estrogenic state •Reversible on cessation: no cause for concern Greydanus D, Pediatrics 2001

112 Hormonal contraceptives: progestogen •Implanon –Subdermal, 3 years effective –Alternative to DMPA –Breakthrough bleeding (30%) Greydanus D, Pediatrics 2001

113 IUD in adolescents •Higher expulsion rate: 14,2% (Cu>P) –Size of IUD not appropriate for the uterus –Development of a smaller IUD (Phase 3 study, ongoing recruitment) •No increased risk of PID •All benefits from IUD (i.e. Mirena) Teal S, Contraception 2012

114 Special circumstances •Mentally handicapped –All possible: adherent to intake? –Menstrual hygiene: •DMPA still possible •Mirena (if needed placed under sedation) •Chronic illness –Contraindications for E (i.e. heartdisease)? –LARC is preferred (IUD, DMPA)

115 Sensoa.be

116 Emergency contraception •Yuspe-regimen (2x 100µg EE + lng) –Abandonded (side effects) •Levonorgestrel 1,5mg once, <72h –Highly effective •Ulipristal 30mg once, <5days –Selective progesteron receptor modulator (SPRM) –Most effective

117 14 Borstontwikkeling + vaginaal bloedverlies zonder beharing wordt meest waarschijnlijk veroorzaakt door? a.Hyperprolactinemie b.Dysgerminoom c.Vroege menarche d.PCO e.Granulosacel tumor

118 14 •Granulosacel tumor –E-effect •Vroege menarche  ook beharing •Hyperprolactinemie  amenorree •Dysgerminoom  abd.zwelling •PCO  hirsutisme

119 Orale contraceptie

120 Steroidhormonen behoren tot welke klasse stoffen? a.Aminozuren b.Fosfolipiden c.Lipiden d.Glycoproteines e.Nucleïnezuren

121 antwoord •Lipiden

122 Fysiologie vs farmacologie • Substitutie: Aanvullen of substitueren van een vitaal tekort – Voorbeeld: hypogonadisme • Farmacologische doeleinden – Oestrogenen: menopause – Progestativa: behandeling oestrogeendependente aandoeningen – Oestroprogestativa: anticonceptie

123 Oestrogenen • C-18 steroïd met fenolstructuur in de A-ring en een hydroxylgroep op 17β • Conversie tussen oestradiol, oestron (17 HSD) en hun sulfaatesters • Afbraak door  hydroxylatie van de aromatische A-ring (catecholoestrogenen) en/of door  hydroxylatie van C-16 (oestriol) (bijvoorbeeld hypothyreoidie en obesitas) • Slechts 2% in vrije vorm (37% aan SHGB en 61% aan albumine)

124 Fysiologische functie van oestrogenen  Secundaire geslachtskenmerken  Sluiten epifysaire schijven  Groei endometrium  Borstontwikkeling  Regulatie LH en FSH secretie  Metabole effecten  Cerebrale effecten

125 Farmacokinetiek van oestrogenen • Metabolisatie vnl in de lever 17 HSD  Oestradiol Oestron oestriol  Conjugatie en enterohepatische cyclus  Hydroxylatie en inactivatie • Slechts 5% van de orale dosis is biologisch beschikbaar

126 Oestrogenen Natuurlijke oestrogenen Synthetische oestrogenen  Steroïdale  Niet steroïdale

127 Cardiovasculaire en metabole effecten van oestrogenen • Skelet: remmen de botresorptie door apoptose van de osteoclasten • Stimulatie synthese van transporteiwitten (CBG, TBG, SHBG, Transferrine…) • Verhogen bloedstolling (Toename stollingsfactoren en vermindering antitrombine III)

128 Route van toediening • Parenteraal  Percutaan: gel, pleisters  Transnasaal: spray  Vaginaal  Implant • Peroraal  Gemicroniseerd oestradiol  Oestradiolvaleraat  Geconjugeerde oestrogenen

129 Oraal vs parenteraal: pro en contra Ongunstige effecten orale toediening  Tromboserisico  Stijging triglyceriden  Stijging CRP  Hoger risico galstenen? Gunstige effecten orale toediening  Gunstiger ratio HDL/LDL  Stijging SHBG minder androgeen overwicht  Daling IGF1

130 Indicaties Natuurlijke oestrogenen  Substitutietherapie  Primaire hypogonadism  Premature menopause  Artificiële cyclus  Hormonale therapie menopause Ethinyloestradiol  Anticonceptie

131 Contra-indicaties • Maligne oestrogeendependente tumoren • Benigne oestrogeen dependente aandoeningen • Trombofilie • Verminderde leverfunctie

132 Ethinyloestradiol a.Ontstaat door aromatisatie uit testosteron b.Wordt minder gemetaboliseerd in de intestinale tractus dan oestradiol c.Wordt in de lever sneller afgebroken dan oestradiol d.Heeft een intrinsieke androgene activiteit e.Het biologisch effect van 10µg is equivalent aan dat van de orale toediening van 2 mg oestradiovaleraat

133 antwoord •Het biologisch effect van 10µg is equivalent aan dat van de orale toediening van 2 mg oestradiovaleraat

134 Ethinyloestradiol • Het krachtigste oestrogeen Wordt minder snel gemetaboliseerd dan oestradiol zowel ter hoogte van de lever (geen oxydatie van de 17β-hydroxygroep) als ter hoogte van het endometrium (geen effect van het 17β-hydroxysteroiddehydrogenase) • Biologische beschikbaarheid na perorale inname is 40% (vs 5% voor gemicroniseerd oestradiol of oestradiolesters)

135 Welke is de correcte volgorde (in stijgende lijn) van de biologische potentie van oestrogenen a.Oestradiol, oestriol, oestron b.Oestriol, oestron, oestadiol c.Oestriol, oestradiol, oestron d.Oestron, oestradiol, oestriol e.Oestron, oestriol, oestradiol

136 antwoord •Oestriol (E3), oestron (E1), oestadiol (E2)

137 Biopotentie van oestrogenen Hot flushes FSHHDLSHBG Oestradiol100 Oestriol Ethinyloestradiol

138 E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate) Estradiol valerate • Estradiol valerate (E2V) is the valerate ester of 17β-estradiol (E2) • The pharmacokinetics and pharmacodynamics of E2V and E2 are comparable 1 • E2V 1 mg corresponds to E mg 1 Timmer & Geurts. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47–53 O CH 3 OH HH H O

139 Estradiol valerate (2) • Metabolism of E2V occurs more rapidly than that of ethinylestradiol (EE) C17 ethinyl group protects • EE is associated with increased oral bioavailability and more sustained biologic activity versus natural estrogens (45 vs 3% available) E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate) O CH 3 OH HH H O * EE (17-Ethinyl-estra-1,3,5[10]-trien-3,17β-diol ) *Ethinyl group at C17 prevents metabolism to estrone (E1)

140 Biologic effects of estradiol valerate versus ethinylestradiol 1 Mashchak et al. Am J Obstet Gynecol 1982;144:511–8; 2 Endrikat et al. Contraception 2008;78(3):218–25; 3 Data on file. Clinical study report number B709; 4 Lindberg et al. Thromb Haemost 1989;61:65–9; 5 Wiegratz et al. Contraception 2004;70:97–106; 6 Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1–29 Biologic effect Estradiol valerate versus ethinylestradiol •Follicle-stimulating hormone (FSH) suppression, ovulation inhibition •Effect of E2V 2 mg is approximately equal to EE 20 µg 1–3 •Endometrial stimulation •Effect of E2V 2 mg is approximately equal to EE 20 µg 3 •Vaginal surface cell maturation •Effect of E2V 2 mg is slightly more pronounced than with EE 20 µg 3 •Hepatic protein synthesis •Effect of E2V 2 mg is less pronounced than with EE 20 µg 1,4–6

141 Progesteron: fysiologie • C-21 steroïd gekenmerkt door een 3-ketogroep • Moedermolecule voor androgenen en oestrogenen • Nidatie en zwangerschap zijn de relevante fysiologische functies • Effect progesteron afhankelijk oestrogenen De progesteronreceptor wordt geïnduceerd door oestrogenen • Progesteron is een oestrogeenantagonist thv het endometrium door  Onderdrukking van de oestrogeenreceptor  Activatie van het 17β-HSD (omzetting oestradiol > oestron) en sulfotransferase (oestron > oestronsulfaat) • Anti-androgeen effect door competitieve inhibitie met het 5α-reductase thv de huid • De metabolieten 5α en 5β pregnanolon hebben een sedatieve werking door binding met de GABA receptor

142 16 Welke pil is een 2 e generatiepil? a.Yasmin (ethinylestradiol 0,03 mg + drospirenon 3 mg) b.Mercilon (ethinylestradiol 0,02 mg + desogestrel 0,15 mg) c.Minulet (ethinylestradiol 0,03 mg + gestodeen 0,075 mg) d.Microgynon 30 (EE 30 µg + levonorgestrel 0,15 mg) e.Diane 35 (ethinylestradiol 0,035 mg + cyproteron 2 mg )

143 16 pil van de:hoeveelheid en soort oestrogeen progestageen eerste generatie>50 µg EE of mestranol norethindron; lynestrenol; ethynodiol-diacetaat tweede generatie<35 µg EE levonorgestrel norgestimaat derde generatie<30 µg EE desogestrel; gestodeen vierde generatie<30 µg EE dienogest; drospirenon

144 Classification of synthetic progestins Schindler et al. Maturitas 2008;61:171–80; Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47:277–83 Megestrol acetate Cyproterone acetate Drospirenone C-19 nortestosterone [Estranes][Gonanes] [Pregnanes] Dienogest Norethindrone Norethisterone acetate Ethynodiol diacetate Lynestrenol Norethynodrel Norgestrel Levonorgestrel Norgestimate Desogestrel Gestodene Spironolactone Progesterone derivatives Medroxyprogesterone acetate Progestins

145 Krattenmacher. Contraception 2000;62:29–38 Pharmacologic properties of various progestins + activity; (+) negligible activity at therapeutic dosages; – no activity ProgestogenicEstrogenic Gluco- corticoid Androgenic Anti- androgenic Anti- mineralocorticoid Progesterone +–––(+)+ Drospirenone +–––++ Levonorgestrel +––(+)–– Gestodene +––(+)– Norgestimate +––(+)–– Desogestrel +––(+)–– Dienogest +–––+– Cyproterone acetate +–(+)–+–

146 17 •Laatste pilstrip 2 pillen vergeten, advies?

147 17 •Strip afmaken, geen pauze, nieuwe strip •1 e week –Pil meteen innemen, 7 dagen condoom •2 e week –Pil meteen innemen, geen condoom nodig •3 e week –Pauzeweek inlassen, herstart na 7 dagen –Pil meteen innemen, geen pauze, nieuwe strip

148 Menopauze

149 menopauze • Menopauze= 1 e dag van de laatste menstruatie Tijd tussen de menses (cyclus)

150 De natuurlijke menopauze is veroorzaakt door … a.een verhoogde productie van FSH b.een verhoogde productie van zowel FSH als LH c.de quasi-uitputting van de reserve aan ovariële follikels d.de verhoogde productie van inhibine e.atrofie van het endometrium

151 antwoord •de quasi-uitputting van de reserve aan ovariële follikels

152 menopauze

153 Symptomen en aandoeningen in relatie tot leeftijd en menopauze Vasomotorische symptomen Slaapstoornissen Stemmingswisselingen Vaginale a trofie Dyspareunie Atrofie van de huid Osteoporose Atherosclerose Hart en vaatziekten Cerebrovasculaire ziekten 40 j50 j Menopauze 60 j Adapted from Bungay G et al. Br Med J 1980;281:181–3; Van Keep PA et al. Maturitas 1990;12:163–70. Menstruele stoornissen

154 menopauze

155 20-34j 35-46j

156 Postmenopauzale osteoporose is primair het gevolg van… •a. verlaagde botvorming •b. verhoogde botresorptie •c. verminderde absorptie van calcium •d.verminderde absorptie van vitamine D •e. verhoogde urinaire excretie van calcium

157 antwoord •b. verhoogde botresorptie

158 158 Notelovitz et al., Obstet. Gynecol. 2000; 95: Mean number of moderate-severe hot flushes Weeks E2 2 mg/d E2 1 mg/d E2 0.5 mg/d E mg/d Placebo p< : Notelvitz

159 159 Relatief risico voor borstkanker : Finnish Cohort Study (1) (n=50 210; vrouwen >50 jaar en behandeling >5 jaar) 1,13 (0,49-2,22) 1,64 (1,49-1,79) 2,03 (1,88-2,18) 2,07 (1,76-2,04) E + DYD E +NETA (1)Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009; 113: (2)Levonorgestrel,megestrol acetaat,norethisteron,progesteron,lynestrenol,trimegeston,drospirenon E + andere P (2) E +MPAZonder HST

160 FIJN WEEKEND


Download ppt "Gynaecologische endocrinologie, orale contraceptie en menopauze Prof. Dr. J. Verguts."

Verwante presentaties


Ads door Google