De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Nieuwigheden in de Medische oncologie Jeroen Mebis Medisch Oncoloog Limburgs Oncologisch Centrum Jessaziekenhuis Lommel 20/11/2010.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Nieuwigheden in de Medische oncologie Jeroen Mebis Medisch Oncoloog Limburgs Oncologisch Centrum Jessaziekenhuis Lommel 20/11/2010."— Transcript van de presentatie:

1 Nieuwigheden in de Medische oncologie Jeroen Mebis Medisch Oncoloog Limburgs Oncologisch Centrum Jessaziekenhuis Lommel 20/11/2010

2 19% Increase Projected U.S. Cancer Prevalence All Sites (2000 – 2015) 9.5 Million 11.3 Million Het slechte nieuws

3 Geprojecteerde incidentie van kanker Limburg

4 Het goede nieuws

5 Cancer (or not) Genes Environment Diet Traditioneel kanker concept (20e eeuw):

6 Cancer (of not) Genes Environment factors Diet Huidig kanker concept:

7 The Black Box

8 What’s new, Doc ?

9

10 FDA approvals sedert targeted therapies (Mabs and MIbS) 5 nieuwe chemotherapeutica 850 anti-kanker molecules in ontwikkeling: 70% toename

11 Croce C. N Engl J Med 2008;358:

12 Volgende decades: Nieuwe concepten Gebaseerd op fundamentale research Genetische research Betere inzichten in tumorbiologie en tumor- immunologie Tumorcontrole ipv destructie Direct designer molecules

13 Oude molecules in nieuw kleedje Liposomale doxorubicine en daunorubicine : Caelyx (TLC D-99) Daunoxome Minder lever clearance, langer half-leven, hogere AUC, hogere tumor concentratie Minder cardiale - en hematotoxiteit Minder GI- en haartoxiciteit Andere toxiciteit : hand-voet syndroom Zelfde efficiëntie

14 Nieuwe molecules Eribulin: synthetisch analoog van HalichondrinB Nab-paclitaxel Cabazitaxel Ixabepilone Trabectedin

15 A “smart” bomb versus a “cluster” bomb. Dr. Nevin Murray Wat is Targeted Therapie?

16 klassieke chemotherapie vs doelgerichte kankertherapiën Klassieke chemotherapeutica → cytotoxisch effect op alle snelprolifererende cellen in het lichaam niet enkel selectief op maligne cellen, effect ook op gezonde sneldelende cellen (haarfollikels, darmepitheel, hematopoëtische cellen …) → belangrijke hematologische en niet-hematologische bijwerkingen bijwerkingen zijn limiterende factor bij de behandeling met chemotherapie van kankerpatiënten. DeVita VT et al: Cancer: Principles and practice of Oncology. 7th edition, 2004 Kay P Sem Oncol Nurs 2006;22(1):1-4  doelgerichte kankertherapiën (“targeted therapy”): door hoog selectieve farmacologische manipulatie worden intracellulaire signaaltransductiewegen met een belangrijke rol spelen in de celproliferatie, migratie, differentiatie, maturatie, angiogenese en geprogrammeerde celdood, therapeutisch beïnvloed.

17 Targeted therapie “A form of treatment that is designed to specifically inhibit molecules that provide advantegeous growth signals to cancer cells.” (G. Sledge, JCO, 2005) Mogelijkheden Receptor tyrosine kinases VEGFR inhibitors EGFR inhibitors Endothelin receptors KIT BCR/ABL PDGFR

18 Groei factoren VEGF Oestrogeen Androgeen Transcriptie factoren

19

20 TK erbB1 HER1 EGFR erbB2 HER2 neu erbB3 HER3 erbB4 HER4 No specific ligands - often acts as dimer partner Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin EGF, TGF   Cellulin Amphiregulin, HB- EGF Human Epidermal Growth Factor Receptor Family

21 TK EGFR Function in Normal Cell TK ATP Cell Proliferation Antiapoptosis Angiogenesis Gene Transcription Cell Cycle Progression +

22 TK EGFR signal transduction in tumour cells Survival (anti-apoptosis) PI3-K STAT3 AKT PTEN MEK Gene transcription MAPK Proliferation/ maturation Chemotherapy / radiotherapy resistance Angiogenesis Metastasis pY RASRAF SOS GRB2 pY G1G1 S M G2G2

23 TK Strategies to inhibit EGFR signaling EGFR tyrosine kinase inhibitors Anti-EGFR mAbs Anti-ligand mAbs Bispecific Abs Immune effector cell ATP

24 Her-2/neu: amplificatie en overexpressie bij borstkanker Her-2/neu gen Controle gen Detectiemethode Fluorescentie in situ hybridizatie (FISH)  DNA-probe Immuunhistochemie  gemerkt antilichaam

25 negatief medium IHCFISH

26 Her-2/neu en borstkanker amplificatie in 25-30% sterke associatie met: lage differentiatiegraad afwezigheid van hormoonreceptorexpressie DNA aneuploidie / snelle delingsactiviteit sterke correlatie met: ziekterecidief uitzaaiingen korte overleving = kenmerk van agressiviteit!

27 Overlevingscurve voor de voorspelling van ziekte-gebonden sterfte bij pTxN0 borstkanker t.g.v. amplificatie van Her-2/neu

28 Interactie tussen trastuzumab en HER2

29 Trastuzumab: gehumanizeerd muize-antilichaam Werking = cytostatisch: minder groei door receptorblokkade = cytotoxisch: - activatie Ab-Ag cellulaire cytotoxiciteit - potentiëring van chemotherapie

30 Overleving zonder ziekteprogressie +/- Herceptine bij gemetastaseerde patiënten (2001) Sterfte na 1j: 22% vs 33%

31 Months from randomization Events 2-yr DFS % HR [95% CI] p value [0.43, 0.67] < Trastuzumab 1 yr Observation % alive and disease free No. at risk DFS: HERA Trial

32 Ziektevrije overlevingTotale overleving Herceptine mét chemotherapie (3350ptn) + 12% na 3j.+ 2.5% na 3j.

33

34 New drugs targeting HER2 or alternative pathways PI3KmTORAkt Trastuzumab ErbB3 ErbB2 ErbB1 ErbB2 Pertuzumab IGF-IR Pazopanib Bevacizumab Ertumaxomab HSP90 Tanespimycin Alvespimycin HDAC Vorinostat Panobinostat Temsirolimus Everolimus Sunitinib VEGF PDGFR VEGFR Vascular endothelial cell membrane HDAC=histone deacetylase Lapatinib

35 05/2008 P/ERB/002/ Type of tumor Tumors with EGFR expression Head and neck90–100% Colon75–89% PancreasUp to 95% BreastUp to 91% RenalUp to 90% NSCLCUp to 80% OvaryUp to 77% BladderUp to 72% GliomaUp to 63% EGFR expression in human tumors Lung (NSCLC) Colorectal Head and neck • EGFR expression is also linked to reduced response, a poorer outcome, and/or increased resistance to chemotherapy and RT

36 EGFR inhibitie en erlotinib in long kanker Erlotinib inhibeert phosphorylatie van EGFR en blokkeert downstream signaling Screening for EGFR mutations jn lung cancer EGFR mutations: RR 70.6%; OS 27 months

37 Pivotal trial BR.21: survival Tarceva significantly prolongs overall survival 1,2 1.SmPC Tarceva ®, Tarceva ® (erlotinib) full prescribing information, OSI Pharmaceuticals, Inc., 2005

38

39 The angiogenic switch in tumour development Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10 Small tumour (1–2mm diameter) • avascular • dormant Larger tumour • vascular • metastatic potential Angiogenic switch Results in overexpression of pro-angiogenic signals, such as VEGF

40 What is VEGF? Key mediator of angiogenesis Stimulates growth of endothelial cells Also known as VEGF-A Related molecules are VEGF-B, C and D, placental growth factor (PlGF) Homodimeric glycoprotein Molecular weight: 45,000Da Binds VEGF receptor-2 and heparin Four molecular species VEGF 121 VEGF 165* VEGF 189 VEGF 206 Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25*Predominant molecular species

41 The VEGF family and its receptors Adapted from Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76 Migration, permeability, DNA synthesis, survival Lymphangiogenesis – P P– – P P– – P P– VEGF-A VEGF-B PlGF VEGF receptor-1 VEGF-A VEGF receptor-2 VEGF-C VEGF-D VEGF receptor-3 Angiogenesis

42 Agents targeting the VEGF pathway VEGF VEGF receptor-2 Cation channel  Permeability Antibodies inhibiting VEGF (e.g. Avastin TM ) Antibodies inhibiting VEGF receptors Soluble VEGF receptors (VEGF-TRAP) Small-molecules inhibiting VEGF receptors (TKIs) (e.g. PTK-787) Ribozymes (Angiozyme) – P P– – P P– – P P– Migration, permeability, DNA synthesis, survival Lymphangiogenesis Angiogenesis

43

44 The other side Resistentie Eg: trastuzumab: dual EGFR and Her2 inhibition: lapatinib/Pertuzumab Downstream mTor inhibitie? Selectiviteit Cardiale toxiciteit Huid toxiciteit

45 Prospective analysis of 59 GIST and RCC patients treated with Sunitinib Cohort RCC (n = 42) GIST (n = 17) RCC + GIST (n = 59) No biochemical thyroid abnormalities, n (%) 11 (26)9 (53)20 (34) Median time to abnormal TSH, wks (range) 4 (2–22)9 (4–46)4 (2–46) At least one  TSH (no treatment required), n (%) 14 (33)6 (35)20 (34) (Sub)clinical hypothyroidism (treatment required), n (%) 14 (33)2 (12)16 (27) At least one  TSH (no treatment required), n (%) 3 (7)03 (5) (Sub)clinical hyperthyroidism (treatment required), n (%) 000 TPOAb – positive patients2a2a 0b0b 2 a TPOAb measurements available in 38 of 42 patients with RCC. b TPOAb measurements available in 11 of 17 patients with GIST. Sunitinib-geïnduceerde hypothyreoïdie Wolter P et al submitted

46 Verloop van TSH (mIU/l) in 4 RCC pts onder therapie met sunitinib Wolter P et al submitted

47 Ongewone bijwerkingen van targeted agents Ernstige hypomagnesemie en hypocalcemie onder therapie met cetuximab en panitumumab (graad 3/4 in 4% resp. 6-17%) → monitoring noodzakelijk en substitutie zo nodig! hypofosfatemie onder therapie met dasatinib, nilotinib, sorafenib, sunitinib, imatinib. Temsirolimus geeft aanleiding tot hyperglycemie (ev. insuline of orale antidiabetische medicatie aanpassen!) en hyperlipidemie. Interstitieel longlijden wordt gerapporteerd onder cetuximab (0,3%), ook onder erlotinib (0,6%), dus voorzicht bij patiënten met voorgeschiedenis van longlijden. Pleuravochtuitstortingen worden onder dasatinib beschreven (22 %, graad 3/4 in 5%), waarschijnlijk kaderend in gegeneraliseerde oedemen (ook pericard vochtuitstorting, ascites, …) Toxicity: Hypophosphatemia DrugIncidence (%) all gr.3/4 Bevacizumabn.s.4,5 Sunitinib9-365 Sorafenib Imatinib53 Dasatinibn.s.6-20 Nilotinibn.s.10 Temsirolimus4918 Tejpar S et al Lancet Oncol 2007; 8: Fitter S et al Blood 2008;111(5):

48 Ongewone bijwerkingen van targeted agents Hypertensie = meest belangrijke bijwerking van VEGFR-inhibitoren, meestal vroeg na starten van de therapie (~ 3 weken bij sunitinib / sorafenib) → monitoring absoluut noodzakelijk, ev opstarten antihypertensieve therapie, best met vasodilaterende antihypertensiva zoals ACE-inhibitoren ofwel calcium antagonisten. Proteinurie = bij % van patiënten onder bevacizumab, meestal asymptomatisch, follow- up van proteinurie zinvol (standaard dipstick, 24-uur urine analyse). “reversible posterior leukencephalopathy syndrome (RPLS)” onder VEGF-inhibitoren, vnl. bij patienten met hypertensie, oorzaak niet duidelijk (neuroprotectief effect van VEGF?) Oculaire afwijkingen (conjunctivitis, trichomegaly, …) in 15-30% van patiënten onder EGFR-inhibitoren Toxicity: Hypertension DrugIncidence (%) all gr.3/4 Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Temsirolimus7- Eskens F et al EJC 2006;42: Basti S Cancer Nursing 2007;30(4S),S10-16 Glusker P et al NEJM 2006;354(9),980-1

49 Bloedingen en perforaties: Verhoogd bloedingsrisico onder bevacizumab, kan gaan van epistaxis en subcutane bloedingen tot fatale longbloedingen bij patiënten met NSCLC (centraal gelegen, geëxcaveerde letsels). CAVE: patiënten met hersenmetastasen en onder volledige dosis anticoagulantia. Duidelijk vertraagde wondheling/post- operatieve problemen (10-20%) bij patiënten die majeure heelkunde moeten ondergaan onder therapie met bevacizumab → voor electieve heelkunde best minimum 28 dagen wachten. Bij SCLC patienten onder therapie met bevacizumab, chemotherapie en radiotherapie verhoogd risico op tracheo- esofagale fistels. Wordt ook gezien onder suntinib/sorafenib maar de halfwaardetijd voor –nibs is korter EGFR, m-TOR inhibition en wondheling? Eskens F et al EJC 2006;42: Half-life elimination Bevacizumab~ 20 d (11-50) Sunitinib~ h Sorafenib~ h Imatinib~ 18 h Dasatinib~ 0,5 - 6 h Nilotinib~ h Cetuximab~4,5 d (2,5 -9) Panitumumab~ 7,5 d (4-11) Erlotinib~ h Trastuzumab~ 6 d (w), ~ 16 d (3w) Lapatinib~ 24 h Temsirolimus~ 17 h

50 Huidtoxiciteit Belangrijke bijwerking onder EGFR- en VEGFR-inhibitoren Bij patienten onder erlotinib/cetuximab associatie tussen graad van de huidtoxiciteit en effectiviteit van de therapie. Huidrash meestal zeer vroeg in de behandeling (eerste 1-2 weken). Onder Sunitinib is een gele huidskleur en haardepigmentatie beschreven. Toxicity: Rash DrugIncidence (%) all gr.3/4 Bevacizumabn.s. Sunitinib Sorafenib19-40≤ 1 Imatinib Dasatinib22 Nilotinib28-33 Cetuximab8015 Panitumumab9016 Erlotinib Trastuzumab4-18 Lapatinib28 Temsirolimus474

51

52

53

54 The other side Gelimiteerde efficiëntie in een multifactoriële ziekte Combinatie therapie en multitargeted agents

55 Targeted agents in ontwikkeling: Sunitinib Anti-VEGFR Phase I Anti-EGFR Cetuximab Panitumumab Erlotinib Gefitinib Anti-HDAC Lapatinib Trastuzumab HKI-272 Anti-PDGFR Anti-bcr/abl and c-kit Imatinib Nilotinib Pazopanib Aflibercept Phase III Phase II Approved Bosutinib EKB-569 Dasatinib Anti-HSP90 IPI-504 AEE788 Aurora kinase inhibitors AZD1142 MK0457 PF PHA Polo-like kinase inhibitors BI-2536 BI-6727 Anti-IGF IMC-A12 Anti-mTOR Temsirolimus RAD001 AP23573 Anti-Her-1/-2 Vorinostat LHB589 MS-275 FK228 Anti-MEK PD AZD6244 Anti-CTL4 Tremelimumab Bevacizumab Sorafenib CHIR-268 AMG706 BIBF1120 Zalitumumab BMS BAY PKC-412 MLN518 XL999 XL880 Cediranib Axitinibb Vatalanib Vandetanib Anti-proteasome PS-341 Bortezomib

56 Targeted Therapy en klinische resultaten: waar staan we? Relatief lage toxiciteit Antilichamen met schitterende resultaten Klinische efficiëntie in combinatie met cytotoxische drugs Target identificatie bij individuele patiënt is extreem belangrijk

57 Conclusie Nieuw tijdperk in medische oncologie “Personalised medicine”: patient selectie ! Klinisch effect in combinatie met cytostatica Ongekende toxiciteiten en resistentie Financiële toxiciteit!

58 Dank voor Uw aandacht !

59 The target - mTOR complexes Soulard et al, Cell 129, April 20, 2007

60 tor mutantWild type T. Neufeld Message in a picture TOR controls cell and organism size

61 2549 aa kinase domain FRB domain FAT heat repeats mTor (mammalian target of rapamycin)... two complexes •Intracellular complex is very stable and confers an extraordinarily long lasting PD effect •Allosteric site of action confers specificity and distinguishes Torisel MOA from that of Sutent and Nexavar Torisel / FKBP-12 Rad001 AP23573 Rapamycin GLGL Riktor Akt – S473 Survival TORC 2 mSIN-1 Cytoskeleton PKC  Raptor 4EBP S6K mRNA/Protein translation G1  S TORC 1Proliferation -p P-

62 Phase III trial of IFL ± Avastin in metastatic CRC (AVF2107g): survival Median survival (months) IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs IFL + Avastin: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001 CI = confidence interval HR = hazard ratio Probability of survival Survival (months) IFL + Avastin IFL + placebo Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42


Download ppt "Nieuwigheden in de Medische oncologie Jeroen Mebis Medisch Oncoloog Limburgs Oncologisch Centrum Jessaziekenhuis Lommel 20/11/2010."

Verwante presentaties


Ads door Google