Diagnostiek bij thrombocytopenia; therapie en tranfusietriggers

Presentatie over: "Diagnostiek bij thrombocytopenia; therapie en tranfusietriggers"— Transcript van de presentatie:

1 Diagnostiek bij thrombocytopenia; therapie en tranfusietriggers
J. J. Zwaginga met dank aan: Karel Nieuwenhuis Vera Novotny Jean-Louis Kerkhoffs

2 Thrombocytopenie Introductie Genese en Indeling Diagnostiek Therapie
Transfusies plaatjes aantal als trigger: profylactisch bloeding als trigger: therapeutisch dosis Hemostase ondersteuning anderszins Conclusies en aanbevelingen

3 Introductie Frequent op alle leeftijden Meestal asymptomatisch
Als symptomen: meestal huid en slijmvlies bloedingen Paradoxaal thrombo-embolische complicatie

4 Oorzaken thrombocytopenie
Pseudothrombocytopenie EDTA afhankelijk Zwangerschap x 109/l (7% < 150; 1% < 100) Spontane remissie na bevalling Verminderde productie Toename afbraak en verbruik: auto-immuun, microangiopathien Abnormale distributie Milt sequestratie (30% van plaatjes reserve), splenomegalie ↑ Lipid storage ziekten, sarcoidosis, cirrhose, lymfoom, leukemie Indeling: productie (aplasie, dysplasie,…), verbruik / afbraak, verlies/ sequestratie Erfelijk of verworven

5 Bloedplaatjes aanmaak
Plaatjes circuleren + 10 days Beenmerg Bloed

6 Thrombopoietine (TPO)
70 kDa, 332 aminozuren Lange arm chromosoom 3 Grote homologie met EPO Ligand van c-MPL

7 C-MPL

8 PRODUCTIE REGULATIE VERBRUIK & ELIMINATIE

9

10 Aanmaak falen chemo-radiotherapie, virale infecties avitaminoses congenitale oorzaken tumorinfiltratie MDS/ MPD Aplasie Verdringing Dysplasie X Mazelen, bof, rubella, Virale oorzaak: MK infectie, plaatjes destructie, immuun, hemophagocytose,cytopathologisch effect op de MK

11 Erfelijke thrombocytopenie
Gray platelet syndroom Secretion defect (α-granula) autosomal recessive large platelets TAR-syndroom Secretion defect: dense bodies Thrombocytopenia absent radius intrauterine injury (rubella) vs. autosomal recessive…. Alfa: VWF, fibronectin, Fg, PF4, PDGF, B-TG, TSP…. Dense = ADP , ATP, serotonine…

12 Erfelijke thrombocytopenie 2
May-Hegglin anomaly Autosomal dominant trait Mutation MYH9 non-muscle myosin heavy chain gene Giant platelets Leukocyte inclusion bodies Bernard-Soulier syndrome Adhesion defect Autosomal recessive disorder GP IbIX-V absence (vWF receptor) Bleeding tendency varies

13 Erfelijke thrombocytopenie 3
Wiskott-Aldrich syndrome Secretion defect: dense granula X-linked disorder Immunodeficiency/Eczema/Thrombocytopenia Small platelets Von Willebrand disease: vWF fascillitates platelet aggregation/carrier fVIII vWF type IIb qualitative deficiency, platelet type VWD Intravascular platelet aggregation Mild thrombocytopenia

14 Toename afbraak Thrombocytopenie zonder thrombose
ITP, NAITP Medicijn gemedieerd PTP Mechanische destructie (hart- long machine) Thrombocytopenie met trombose/ intravasculaire afbraak TTP, VWD type IIb, HELLP, HUS, DIS…

15 Alloimmuun: Post transfusie purpura
PTP: zeldzaam Ernstige thrombocytopenie 3-15 dagen posttransfusie Antilichamen tegen HPA (HPA-1a) Ag-Ab complexen op autologe plaatjes Destructie autologe plaatjes Ernstige bloedingen IVIG

16 Medicament gemedieerde Thrombocytopenie
Classificatie Frequentie Mechanism Medicament Hapteen-afhankelijk Ab Zeer zeldzaam Hapteen bindt aan membraan-Ag en geeft Ab-respons Penicilline, cefalosporine Kinine-type 26/ 10e6 kinine gebruikers Medicament induceert Ab’s die via Fab binden aan plaatje als medicament daar bindt Kinine, Co-trim, NSAIDs Fiban-type % Medicament bindt zelf GPIIb/IIIa: vorming van Ab tegen neo-epitope Tirofiban Medicament specifiek Ab % tot 10-14% bij herexposure Ab herkent murine deel van het medicament = chimeer Ab Abciximab Auto-Ab 1% bij goud Medicament induceert auto-Ab Goud zouten, procainamide Immuun complex 3-7% bij heparine (7d) Ab bindt heparine in complex met PF4: dit leidt tot plaatjes activatie via Fc receptor binding Heparine Aster RH & Bougie DW NEJM 2007;357:

17 Analyse thrombopenie/ plaatjes functie
Anamnese: medicatie, familie etc. LO: bloeding, milt, trombose, syndroom Plaatjes aantal en functie; PFA Aggregatie testen Stimulus geïnduceerde GP expressie Plaatjes morfologie: bloed, beenmerg Stolling, vWF parameters, vitamines TSH, virus serologie, antilichamen, TPO Plaatjes overleving

18 HLA Class I typed HLA Class I typed Radio-actieve Plaatjes overleving
Precount Post count 1hr 24 hrs 48 hrs 72 hrs Immuno-tracking plaatjes overleving Precount Post count 1hr 24 hrs HLA Class I typed 48 hrs 72 hrs HLA Class I typed

19 Therapie bij thrombocytopenie(-pathie) en bloeding
RBC transfusies plaatjes transfusies desmopressin – DDAVP en VWF concentraat: VWF verhoging recombinant fVIIa (NovoSeven) antifibrinolytica: cyclokapron, EACA OAC Locale maatregelen (KNO tampons, embolisatie) Thrombopoietische groei factoren Evidence based ? ??

20 Rode bloed cel transfusies en primaire hemostase
Ht > 0.35 Klinisch bewijs: Bloedings tijd studies Nierfalen: effect transfusies en EPO op bloedingstijd In vitro studies: RBCs verhogen plaatjes adhesie Mechanisme: ADP van RBC Rheologisch effect

21 Bloedings tijd bij anemie
Valeri et al. Transfusion 2001;41:977

22 Invloed Ht. en plaatjesaantal op bloedingstijd
Valeri et al. Transfusion 2001;41:977

23 Effect RBC aferese en teruggave op bloedingstijd
Valeri et al. Transfusion 2001;41:977

24 Trombocyten transfusies: waarom beperken ?
Pubmed hits op “platelet transfusions”: > 4000 RCT’s: 197 8 primair gericht op “adverse reactions” mn. op koorts -en allergische reacties

25

26

27 Thrombopenie als trigger
< 20 x 10e9/l (Buter 1993) toename plaatjes gebruik: kosten en tekorten >10 % (> allergische) transfusiereacties (Kleinman 2003 0.13 % ernstige Figuur 1977 Sem.Thromb.Hemost. Lacey et al.. Stanworth et al BJH ; 588

28 Thrombopenie als trigger

29 Thrombopenie als trigger
< 20 x 10e9/l (Buter 1993) toename plaatjes gebruik: kosten en tekorten >10 % (> allergische) transfusiereacties (Kleinman 2003 0.13 % ernstige Lagere trigger.. how low can you go ?? Rebulla 1997 en anderen: <10 of met koorts vs. <20: geen verschil.. Figuur 1977 Sem.Thromb.Hemost. Lacey et al.. Stanworth et al BJH ; 588

30 10000 trigger 20000 trigger Rebulla et al NEJM ; 1870

31 Slichter et al Trans.Med.Rev. 2004

32 Slichter et al Trans.Med.Rev. 2004

33 Waarom toch bloedingen ondanks plaatjestransfusies ?
Heddle et al Transfusion 2006;46:903 Analyse van 3 prospectieve PLT transfusie studies en 1 retrospectieve studie 897 patienten met acute leukemie- 10,506 PLT transfusies Italie US Canada n Ernstige bloeding % WHO graad Waarom toch bloedingen ondanks plaatjestransfusies ? Haemostatisch plug formatie vasculaire integriteit Verworven plaatjes functie defect sepsis, DIS, antilichamen medicamenten Plaatjes aantal bij bloeding Rate graad 2-4 bloeding 8.8x 1.9x 1.8x 1.2x vergeleken met 20-30

34 Thrombocytopenie als trigger
Caveats bij studies mbt lagere triggers: Beschrijvingen van bloeding…. Bias: vaak niet/ matig geblindeerd voor bloedingen outcome < Adherence in de lage trigger groep: toch eerder transfusies < Feasibility in de niet trial poliklinische praktijk (Eikenboom 2005) < statistische power om non inferiority aantetonen Problemen bij bepaling van lagere plaatjes triggers: FACs based plaatjes tellen ! Geindividualiseerde protocollen !!!!!! Stanworth et al BJH ; 588 Stanworth Cochrane library 2004

35 Hoe geindividualiseerder hoe minder verschillen tussen triggers !!!!!!!
Gmur et al Lancet 1991

36 Plaatjestransfusie dosis
Wat zit er in het product: 2-3 x 10e11 (grote variatie) Hoe actief zijn de plaatjes in het product ( opslagtijd en storage schade) Outcomes: geen verschil in bloedingen Tinmouth 2004: 2 vs 4 x 10e11 bij trigger < 20: 25% minder plaatjes nodig in low dose Sensebe 2005: 0.5 vs 1 x 10e10/kg: idem plaatjes nodig maar (in) minder transfusies Therapeutisch: hoger dosis Profylactisch: lagere dosis Stanworth et al BJH ; 588

37 Bloeding als trigger Profylactisch vs. therapeutische transfusies
Oude zwakke RCT studies ( <1982): idem caveats als trigger studies Wandt et al BMT 2006: retrospectieve studie 140 auto PB-SCT stabiele patienten veilig (19% WHO graad II bloeding) 50% besparing 1 vs. 2/ patient 33 % geen transfusies (na HDM 47%)) 46% toch profylactische transfusies: mucositis, sepsis, koorts

38 Nieuw (verwachte) data
graad 4 bloeding arm1 :5,2% en arm 2: 0% Graad ≥ 2 bloeding arm 1 :51% en arm 2: 49% PLADO SToP TOPPS profylaxe trigger <10 therapeutisch vs. profylaxe Primair eindpunt WHO bloeding >= 2 N 1350 270 300 Arm 1 interventie 1.1 x 10e11/m2 x 10e11 Profylactisch trigger < 10 x 10e11/l Arm 2 interventie 2.2 x 10e11/m2 x 10e11 Therapeutic only Arm 3 interventie 4.4 x 10e11/m2 n/a Status analyse volgt door safety board gestopt n= 130 open Heddle et al. Blood 2009;113:1564-;

39 Waarom toch bloedingen ondanks plaatjestransfusies ?
Haemostatisch plug formatie vasculaire integriteit Verworven plaatjes functie defect Verlies van vasculaire integriteit bloeding plt < 5 x 109/L

40 Endotheel en plaatjes aantal
Treated rabbits with anti-platelet serum Craig et al (Blood, 1975)

41 7 x 10e9/l/d voor vasculaire integriteit: +/- 3 x 10e10/ d =
5.5 x 10e10 plaatjes nodig/ dag= ¼ plaatjes eenheid Hanson and Slichter et al Blood 1985

42

43

44 Inschatten individueel bloedingsrisico
Plaatjes aantal Andere testen: plaatjes functie, stolling, Ht Vaatschade parameters: CEC …….. Risicofactoren anderszins Coagulopathie Mucositis (ARA-C) Uremie Eerdere bloedingen .?. > 60 jaar Hemostase compromiterende medicatie Refractoriteit op plaatjes transfusies Infectie (locaal): plaatjes locaal herstel (Goerge et al .Blood 2008) hypoalbuminemie

45 Conclusies en aanbevelingen
Diagnose Congenitaal/ verworven Aanmaak/ verbruik/ afbraak Therapie Primaire (RBC, vWF) en secundaire hemostase optimaliseren Specifiek bij > afbraak: volgende sprekers Plaatjes transfusies bij < aanmaak Individualiseren van trigger Profylactisch: lagere dosis Therapeutisch: hoge dosis

46 Dank

47 Plaatjes functie