Gecompliceerd galsteenlijden

Presentatie over: "Gecompliceerd galsteenlijden"— Transcript van de presentatie:

1 Gecompliceerd galsteenlijden
Waarom krijgen wij in hemelsnaam galstenen? Ronald Oude Elferink Tytgat Instituut voor Lever Darm onderzoek, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

2 Cholesterol galstenen vs. Pigmentstenen
Pigment: vnl bilirubine Azië Cholesterol Westerse wereld 25%

3 Cholesterol galstenen zijn aan elkaar geklitte cholesterol kristallen

4

5 Oplosbaarheid van lipiden in de gal bij verschillende onderlinge verhoudingen
Boodschap: Alleen in aanwezigheid van veel fosfolipide en veel galzout kan cholesterol in oplossing blijven Percent phospholipid

6 Gemiddelde galsamenstelling: 70% galzout 20% fosfolipide
Oplosbaarheid van lipiden in de gal bij verschillende onderlinge verhoudingen Gemiddelde galsamenstelling: 70% galzout 20% fosfolipide 10% cholesterol Percent phospholipid

7

8 Hoe scheiden wij lipiden uit in de gal?
Bile salts ABCB11

9 ATP-Binding Cassette (ABC) transporters are primary active pumps that transport organic compounds against a steep concentration gradient

10 Waarom scheiden wij galzouten uit?
Om vetten in de darm op te lossen

11 Uitscheiding van galzouten veroorzaakt membraanschade
+ Lumen ABCB11 BSEP Cytosol bile salts Phosphatidylcholine Sphingomyelin Phosphatidylethanolamine Phosphatidylserine Cholesterol

12 Waarom scheiden wij cholesterol uit in de gal?
Galzout ABCB11 ABCB4 Fosfolipide

13 Transport ATPases in the canalicular membrane
+ Lumen phosphatidylcholine ABCB4 MDR3 ABCB11 BSEP Cytosol bile salts Phosphatidylcholine Sphingomyelin Phosphatidylethanolamine Phosphatidylserine Cholesterol

14 Twee redenen om fosfolipiden in de gal uit te scheiden
1. Fosfolipiden verminderen de toxiciteit van galzouten 2. Fosfolipiden verhogen de oplosbaarheid van cholesterol

15 Mechanismen van lipiden excretion in gal
ABCG5/G8 sterols Bile salts ABCB11 Phosphatidylcholine ABCB4 Primaire functie van ABCG5/8: uitscheiding van plant sterolen deficientie: sitosterolemie

16 Plant sterolen lijken zeer veel op cholesterol maar komen in zoogdieren niet voor
Patienten met sitosterolemie hebben verhoogde concentraties plant sterolen in weefsels en bloed Gevolg: hemolyse (anemie) thrombocytopenie atherosclerose

17 Mutations that lead to gallstone formation:
Oplosbaarheid van lipiden in de gal bij verschillende onderlinge verhoudingen Mutations that lead to gallstone formation: Increased activity of ABCG5/8 Decreased activity of ABCB4 Percent phospholipid ABCB4 ABCG5/8

18 De sterol transporter ABCG5/G8 wordt gecodeerd door een bijzonder tandem van genen
De D19H variant (pijl) is geassocieerd met galsteenvorming! De D19H variant leidt tot verhoogde activiteit van de transporter

19 Mutaties in ABCB4 leiden niet alleen tot PFIC3 maar ook tot galsteenvorming en zwangerschapscholestase Galstenen ! LPAC: Low Phopsholipid Associated Cholelithiasis

20 In preprandiale fase: Opslag galzouten en lipiden in galblaas Galblaas motiliteit speelt eveneens een belangrijke rol in galsteenvorming In postprandiale fase: Snel: galblaascontractie door CCK Later: Galblaasrelaxatie door FGF19

21 Factoren die een rol spelen bij galsteenvorming:
Oplosbaarheid van cholesterol in gal (oververzadiging) cholesterol (hoog galstenen) ABCG5/8 fosfolipide (laag galstenen) ABCB4 galzouten (zeer laag galstenen) ernstig verminderde resorptie Galblaas motilteit (laag galstenen) Uitscheiding van eiwitten in de gal versnellen kristalvorming (o.a. ontsteking) (N.B. cholesterol is in metastabiele toestand)