Jan Dirk Wolters Kaderhuisarts diabetes

Jan Dirk Wolters Kaderhuisarts diabetes
Onderwijs AIOS Jan Dirk Wolters Kaderhuisarts diabetes

Meneer op de Weegh Man 58 jaar BMI: 27 Duur DM: 1 jaar
Medicatie: glimepiride 1, metformine 3x1000, asacol HbA1c 73 ( 54 3 mnd ervoor, 64 6 mnd, 59 9 mnd) Nuchtere glucose 12,1 Co morbiditeit : colitis ulcerosa Wat is er aan de hand? Wat is je plan van aanpak?

LADA > 50 % DM1 manifesteert zich op volwassen leeftijd
10 % van DM patienten heeft een LADA Epidemiologisch onderzoek toont aan dat het LADA-syndroom zowat 10 % verklaart van alle diabetespatiënten. Daarmee komt het haast even frequent voor als snel evoluerende diabetes type 1. Isomaa B, Almgren P, Henricsson M, et al. Chronic complications in patients with slowly progressing auto-immune type 1 diabetes (LADA). Diabetes Care 1999;22: Vandewalle CL, Falorni A, Svanholm S, Lernmark A, Pipeleers DG, Gorus FK. High diagnostic sensitivity of glutamate decarboxylase autoantibodies in insulin-dependent diabetes mellitus with clinical onset between age 20 and 40 years. The Belgian Diabetes Registry. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: Bij onderzoek in poliklinische tweedelijns populatie in Nederland van DM2 patienten die insuline gebruikten bleek 11,6 % auto-antistoffen te hebben Römkens TE, Kusters GC, Netea MG, Netten PM. Prevalence and clinical characteristics of insulin-treated, anti-GAD-positive, type 2 diabetic subjects in an outpatient clinical department of a Dutch teaching hospital. Neth J Med. 2006;64(4):114-8 DM 2 is gekenmerkt door m.n. insuline resistentie DM 1 door m.n.betacel falen LADA zit daar tussen in. Gale EAM. Latent autoimmune diabetes in adults: a guide for the perplexed. Diabetologia. 2005;48:

LADA Langzaam verlopend T-cel gemedieerd proces van ß-cel destructie
Periode ß-cel destructie variëert van maanden tot > 15 jaar Bij > 80% auto-antistoffen tegen ß-cellen Bekendste: antistoffen tegen eilandjes van Langerhans (islet cel antibodies: ICA), ant GAD (glutamaat decarboxylase )

Hoe onderscheid je LADA van DM2
Het onderscheid tussen een DM2 patient en een DM1 patient is niet altijd eenvoudig te maken. De volgende kenmerken kunnen behulpzaam zijn.

Mogelijke handelwijze bij twijfel over diagnose
Inventariseer de kenmerken zoals genoemd in de tabel Verwijs bij twijfel over diagnose naar de tweedelijn Alternatief: vraag anti-GAD bepaling aan eventueel in combinatie met IA2 antistoffen en TSH Verwijs bij positieve anti-GAD en afwijkend TSH naar de tweedelijn Bij LADA en insulinebehoefte: behandel als DM1, bereken insuline gevoeligheid (meest hoog) en insuline koolhydraat ratio, verwijs naar dietist Verwijs bij hoog HbA1c en/of frequente hypo’s alsnog naar de tweedelijn Wees bedacht op het voorkomen van andere auto-immuunziekten

Meneer Fritsen Leeftijd 52 jaar, BMI 32 Diabetes sinds: 2008
OAD: metformine 2 dd 1000 mg glimeperide 1 dd 6 mg HbA1c: 88,0 mmol/mol, nGlu: 14,5 mmol/l ( oktober 2012) RR: 128/76 mm Hg, lipiden: LDL: 3.23 mmol/l, eGFR: 86 ml/min Overige medicatie: simvastatine 40 mg 1 dd 1 Problemen: stress, moe, erg druk, werkt in volcontinue Dagcurves voor overschakeling op insulinetherapie maart 2012 N NO VM NM VA NA VS O M A S 9,8 9,5 8,6 7,4 5,8 7,3 6,5 6,7 6,9 3,8 6,2

Vervolg meneer Fritsen
Gestart met: levemir 10 E N NO VM NM VA NA VS O M A S 5.1 5.2 4.3 4.8 10 maart 11.4 11.1 10.5 10.4 18 mei 6.7 7.4 5.3 7.3 juni 9.0 10.7 7.7 22 aug 14.8 13.5 10.1 12.4 26 okt09 11.3 14.4 17.1 17.2 10.0 16.9 9.9 30 okt13 10.2 3.6 8.2 7.2 okt31

Moeilijk te reguleren diabetes mellitus type 2
Van een moeilijk instelbare bloedsuikerspiegel wordt gesproken wanneer de glucose langere tijd niet goed geregeld is. Bij alle diabetespatiënten kunnen na verloop van tijd ontregelingen ontstaan van het glucosemetabolisme door: onderliggend lichamelijk lijden door de fouten die de patiënten zelf maken. Wat voor vragen moet je aan de patient stellen ?

Vragen die je moet stellen
Heeft u zelf een idee waardoor de ontregeling is ontstaan? Bent u ziek geweest? Bent u onlangs in het buitenland geweest? Bent u anders gaan eten? Heeft u een dieet gevolgd? Bent u meer gaan bewegen, of juist minder? Bent u andere medicijnen gaan gebruiken? (denk ook aan prednisongebruik!) Gebruikt u voor de zelfcontrole strips die nog goed zijn en niet verlopen? Hoe oud is uw glucosemeter? Is de glucosemeter die u gebruikt onlangs geijkt? Wast u uw handen voordat u gaat meten? Heeft u stress op uw werk of in uw privéleven? Is uw thuissituatie veranderd?

Huisarts overweegt consultatie bij:
1. Problemen bij het gebruik van (orale) bloedglucose verlagende middelen (comorbiditeit, niet verdragen medicatie en hypoglycemieën) 2. Onvoldoende correctie postprandiale waarden Bij verwijzing vermelden van: Medicatie, voorgeschiedenis, bijwerkingen/interacties Beloop HbA1c Eventuele motivatieproblematiek 2. Glycemische instelling a. moeilijk te reguleren diabetes mellitus type 21 Indien de streefwaarden niet gehaald kunnen worden doordat er problemen zijn bij het gebruik van (orale) bloedglucoseverlagende middelen (niet verdragen van de medicatie, comorbiditeit, hypoglycemieen) of er onvoldoende correctie is van postprandiale waarden, bevestigd door een te hoog HbA1c, kan de huisarts de internist consulteren of verwijzen naar de internist.

Internist: De internist zal nagaan of er sprake is van
maag motiliteitsstoornissen, Interfererende comorbiditeit motivatieproblematiek excessieve gewichtstoename, kan de huisarts adviseren over mogelijk verdere behandelopties. Bij hypo-unawareness problematiek, kan de internist specifieke strategieen toepassen ter voorkoming van hypoglycemieen zoals continue glucosemeting en groepstrainingen. De internist zal nagaan of er sprake is van maag motiliteitsstoornissen, interfererende comorbiditeit, motivatieproblematiek of excessieve gewichtstoename, en kan de huisarts adviseren over mogelijk verdere behandelopties. Als er sprake is van hypo-unawareness problematiek, kan de internist specifieke strategieen toepassen ter voorkoming van hypoglycemieen zoals continue glucosemeting en groepstrainingen.

Insuline therapie: steeds in ontwikkeling
Varkensinsuline 1922 – 1982 Insuline met verlengde werking Humaan recombinant insuline vanaf 1982 Insuline-analogen vanaf 1996 Insuline toediening -systemen Banting en Best

NHG-standpunt DPP-4 remmers en GLP-1 analogen
DPP-4 remmers minder effectief dan gangbare middelen GLP-1 analogen zijn even effectief Geen data m.b.t. effect op micro- en macrovasculaire complicaties op langere termijn Geen gegevens over veiligheid op langere termijn Stappenplan NHG-standaard Diabetes Mellitus type 2 blijft ongewijzigd gehandhaafd Utrecht, 22 april 2010 Kernboodschappen NHG-Standpunt DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten (notitie MM Verduijn, PGH Janssen) Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers reguleren de bloedglucosewaarden minder effectief dan de en mortaliteit. Ook gegevens over veiligheid op de langere termijn zijn nog niet voorhanden. groepen middelen geen resultaten bekend over het effect op micro- en macrovasculaire complicaties gangbare middelen; glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)-agonisten zijn even effectief. Er zijn van beide DPP-4-remmers laten een gewichtsdaling ten opzichte van pioglitazon en glimepiride zien en een het aantal bovenste luchtweginfecties. GLP-1-agonisten veroorzaken bij een groot deel van de duidelijke gewichtsafname. DPP-4-remmers worden in verband gebracht met een geringe toename van geringe gewichtstoename vergeleken met metformine en acarbose. GLP-1-agonisten geven een gebruikers gastro-intestinale bijwerkingen. Recent zijn nieuwe bloedglucoseverlagende middelen in Nederland geregistreerd, de gehandhaafd. Op grond van deze gegevens blijft het stappenplan in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 agonisten exenatide (ByettaR) en liraglutide (VictozaR). (OnglyzaR) voor oraal gebruik, en de parenteraal toe te dienen glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)- dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers sitagliptine (JanuviaR), vildagliptine (GalvusR) en saxagliptine De glucose verlagende werking van DPP-4-remmers komt tot stand door remming van het enzym endogeen GLP-1. GLP-1-agonisten stimuleren de afgifte van insuline en remmen de secretie van insulinotropic peptide) stijgen. Het enzym DPP-4 breekt GLP-1-agonisten veel minder snel af dan DPP-4 waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP (glucose-dependent glucagon. Voorts wordt de maagontlediging vertraagd hetgeen effect sorteert op het rosiglitazon, AvandiaR), indien niet wordt uitgekomen met deze middelen in monotherapie. combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat of een glitazon (pioglitazon, ActosR, verzadigingsgevoel. Vildagliptine, sitagliptine en saxagliptine zijn geregistreerd voor toepassing in Sitagliptine is ook geregistreerd als toevoeging aan de combinatie metformine en een sulfonylureumderivaat bij onvoldoende effect van deze middelen. Liraglutide is ook geregistreerd in GLP-1-agonisten zijn geregistreerd voor gebruik in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. Recent is in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde een literatuuroverzicht gepubliceerd over de met een BMI ≥35 kg/m2 en het eerste recept dient door een internist te worden uitgeschreven. combinatie met metformine en een glitazon. GLP-1-agonisten worden alleen vergoed voor patienten effectiviteit en veiligheid van de nieuwe middelen [Kleefstra 2010]. Hieronder worden werkzaamheid, Werkzaamheid DPP-4-remmers veiligheid en toepasbaarheid van beide geneesmiddelengroepen gepresenteerd. Een Cochrane review (11 onderzoeken met sitagliptine, in totaal 6743 patienten; 14 onderzoeken met Vergelijkbare resultaten werden gevonden in op zichzelf staand gerandomiseerd onderzoek [Chan 2008; varierend van 7 tot 11% een gemiddelde HbA1c-daling zien van respectievelijk 0,8% en 0,6% [Richter 2008]. vildagliptine, 6121 patienten; follow-up weken) liet bij een gemiddelde uitgangswaarde van HbA1c D’Alessio 2009; Ferrannini 2009; Goodman 2009; Kikuchi 2009; Mohan 2009; Pan 2008; Raz 2008; Schweizer toonde een verlaging van het HbA1c-gehalte van 0,74% (95%-BI -0, ,62%) bij een gemiddelde patienten en 9 met vildagliptine, 1786 patienten) tenminste 12 weken ten opzichte van placebo werden getest, 2009]. Een eerdere meta-analyse van onderzoeken waarin DPP-4-remmers (7 studies met sitagliptine, 2404 placebo [Rosenstock]. Bij 743 patienten bleek dat de toevoeging van 2,5 mg, 5 mg en 10 mg saxagliptine aan diabetespatienten bleek dat saxagliptine 2,5-10 mg per dag het HbA1c-gehalte significant verlaagde ten opzichte van uitgangswaarde van HbA1c van 8% [Amori 2007]. In gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 423 type-2- metformine het HbA1c-gehalte significant sterker liet dalen dan metformine monotherapie (verschil -0,73% [95%- beschreven meta-analyse (4 onderzoeken, 2899 patienten, vergelijking met metformine, of glipizide of glitazon) Uit vergelijkend onderzoek van DPP-4-remmers met andere orale glucoseverlagende therapie bleek in de eerder BI -0,92- -0,53], -0,83% [-1,02- -0,63] en -0,72% [-0,91- -0,52]) [DeFronzo 2009]. dat DPP-4-remmers minder effectief zijn wat betreft verlaging van het HbA1c: 0,21% (95%-BI 0,02-0,39%) metformine, sulfonylureumderivaten of glitazonen wordt bereikt (1-2%). Voor vildagliptine en sitagliptine is nog Op basis van indirecte vergelijking is de daling van het HbA1c door DPP-4-remmers (<1%) lager dan die met [Amori 2007]. geen klinisch onderzoek beschikbaar waarin de effectiviteit ten aanzien van micro- en macrovasculaire Veiligheid hoogbejaarden (vanaf 75 jaar) gevonden. complicaties, morbiditeit en mortaliteit is aangetoond. Ook is geen onderzoek naar werkzaamheid bij hypoglykemie 0,84% (95%-BI 0,60-1,19) met vildagliptine en 0,92% (95%-BI 0,30-2,87) met In de eerder beschreven meta-analyse van DPP-4-remmers is het relatieve risico voor het optreden van Hypoglykemieën sitagliptine vergeleken met andere glucoseverlagende therapie [Amori 2007]. Ernstige Bij gebruik van DPP-4-remmers werd een licht verhoogd risico op nasofaryngitis (6,4% bij DPP-4- Infecties hypoglykemieen werden niet gemeld. remmers versus 6,1% bij de controlegroep (RR 1,2 [95%-BI 1,0-2,2])) en urineweginfecties (3,2% bij met behandeling van sitagliptine wel geassocieerd met het vaker optreden van infecties, met name 2007]. In de Cochrane review bleek vergelijking van placebobehandeling met vildagliptine niet, maar DPP-4-remmers versus 2,4% bij de controlegroep (RR 1,5 [95%-BI 1,0-2,2])) gerapporteerd [Amori bovenste luchtweginfecties (RR 1,29; 95%-BI 1,09-1,52) [Richter 2008]. pioglitazon en glimepiride is er een gewichtsdaling, ten opzichte van metformine en acarbose een Verbetering van het HbA1c gaat doorgaans gepaard met een gewichtsstijging. Ten opzichte van Effect op gewicht geringe gewichtstoename zien (0,7-0,8 kg) [Richter 2008]. meer gewichtsneutraal. Vergeleken met een placebo behandeling laten de beide DPP-4-remmers een gewichtstoename te zien [Ferrannini 2009; Pan 2008; Schweizer 2009]. DPP-4-remmers zijn min of Overige De US Food and Drug Administration (FDA) rapporteerde op basis van 88 meldingen, het risico op bij de controlegroep (RR 1,4 [95%-BI 1,1-1,7]) [Amori 2007]. Hoofdpijn werd vaker gemeld bij gebruik van DPP-4-remmers: 5,1% bij DPP-4-remmers versus 3,9% acute pancreatitis bij het gebruik van vildagliptine [US Food and Drug Administration 2009b]. een mogelijke associatie tussen het optreden van kanker aan de schildklier en het gebruik van GLP-1- het ontstaan van asymptomatische chronische pancreatitis [Drucker 2010]. Er is onduidelijkheid over Mogelijk is langdurig gebruik van zowel DPP-4-remmers als van GLP-1-agonisten geassocieerd met agonisten en DPP-4-remmers [Drucker 2010]. afgeraden bij NYHA klasse III-IV. Bij sitagliptine bestaat een kans op interacties bij patienten met Met vildagliptine is terughoudendheid geboden bij hartfalen NYHA klasse I-II en gebruik wordt Toepasbaarheid (met inbreng van CYP2C8) verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine. ritonavir en claritromycine) de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen, omdat CYP3A4 ernstige nierinsufficientie. Dan zouden krachtige CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, Daarom wordt geadviseerd om bij een eGFR van ml/min. maximaal 1 dd 50 mg sitagliptine en nierfunctie, geraadpleegd ). Daarnaast beveelt de fabrikant aan om bij patienten met een 2 bij eGFR van ml/min. maximaal 1 dd 25 mg sitagliptine te geven (G-Standaard verminderde risico op digoxinetoxiciteit de plasmaconcentraties van digoxine te controleren bij gelijktijdig gebruik DPP-4-remmers bij patienten ouder dan 75 jaar. gehouden met het optreden van perifeer oedeem en gewichtstoename. Ook is er weinig ervaring met met sitagliptine. Bij combinatie van DPP-4-remmers met glitazonen dient extra rekening te worden GLP-1-agonisten patienten, gemiddelde uitgangswaarde HbA1c varieert van 7,9% tot 8,6%; 2 onderzoeken liraglutide, -1, ,81%) te zien in vergelijking met een placebo behandeling (5 onderzoeken exenatide, 1725 In de eerder beschreven meta-analyse is een verlaging van het HbA1c gehalte van 0,97% (95%-BI 403 patienten gemiddelde uitgangswaarde HbA1c varieert van 7,0% tot 7,4%) [Amori 2007]. 2009; Bunck 2009; Davis 2007; Gao 2009; Kadowaki 2009; Moretto 2008]. In twee vergelijkende 1% van het HbA1c gevonden ten opzichte van een placebo behandeling [Barnett 2007; Bergenstal In verschillende gerandomiseerde onderzoeken wordt een statistisch significante daling van ongeveer onderzoeken waarbij exenatide behandeling werd vergeleken met een behandeling met insuline werd werd het effect nagegaan van tweemaal daags 10 microg exenatide toevoeging aan bestaande orale In een systematische review (17 placebo-gecontroleerde studies; slecht gereguleerde type 2 diabetes) geen verschil in HbA1c waargenomen (39% versus 35%, RR 1,1;95%-BI 0,8-1,5) [Amori 2007]. glucoseverlagende medicatie. Na 30 weken verbeterde het HbA1c 1,0% [-0,97%; 95%-BI -1,16 - p=0,41) [Norris 2009]. liet exenatide na 16 tot 52 weken vergelijkbare HbA1c-daling zien (-0,04%; 95%-BI -0,14 - 0,06%, -0,79%, p<0,0001]. Vergeleken met toevoeging van diverse insulineregimes aan bestaande medicatie glimepiride gebruikten gaf een sterkere reductie in HbA Toevoeging van 1,2 of 1,8 mg liraglutide aan slecht gereguleerde patienten (HbA1c 8,4 ―1,0%) die

We krijgen zo nu en dan dagcurve's van patiënten uit de verzorgingshuis, die insuline gebruiken. Dagcurve is dan weleens afwijkend, bijv. net een beetje verhoogd of verlaagd. En dan bijv. een normale recente HBA1C. Ik vind dit lastig, want het kan soms zijn dat iemand afwisselend hypo's en hyper's heeft, en dus bij elkaar een goed gemiddelde> goede HBA1c. Of juist een hoge HBa1C en goede bloedsuikerspiegel (dan heeft een pt tussen dagcurve metingen door toch nog hogere waardes).

MDRD die afwijkend is, of dalende
MDRD die afwijkend is, of dalende. Dit is altijd wel even opzoeken, wanneer wel of niet naar nefroloog, en wanneer aanvullend lab.

MDRD: man en vrouw en leeftijd
Bijeenkomst 10 diabetes POH Transfergroep Rotterdam

Verwijzing nierschade
Consultatie van een nefroloog is wenselijk bij: patiënten <65 jaar en een eGFR van 45 tot 60 ml/min/1,73m2 patiënten >65 jaar en een eGFR van 30 tot 45 ml/min/1,73m2. Verwijzing naar een nefroloog is aangewezen bij: • patiënten met macro-albuminurie (proteïnurie) ongeacht de hoogte van de eGFR; • patiënten <65 jaar en een eGFR <45 ml/min/1,73m2; • patiënten >65 jaar en een eGFR <30 ml/min/1,73m2; • vermoeden van een onderliggende nierziekte.

NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 derde herziening oktober 2013
Jan Dirk Wolters Kaderhuisarts diabetes

Belangrijkste wijzigingen
Sulfonylureumderivaten: voorkeur naar gliclazide. Streefwaarden van het HbA1c zijn aangepast Bij ouderen is de HbA1c streefwaarde in het algemeen hoger. Meer aandacht voor comorbiditeit. Bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes wordt gedurende de daaropvolgende vijf jaar jaarlijks de nuchtere glucosewaarde bepaald.

Stappenplan bloedglucoseverlagende middelen

Sulfonylureumderivaten: voorkeur naar gliclazide. Streefwaarden van het HbA1c zijn aangepast Bij ouderen is de HbA1c streefwaarde in het algemeen hoger. Meer aandacht voor comorbiditeit. Bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes wordt gedurende de daaropvolgende vijf jaar jaarlijks de nuchtere glucosewaarde bepaald. In Deens onderzoek werden personen (waarvan 9607 met een doorgemaakt myocardinfarct) gevolgd die tussen 1997 en 2006 een sulfonylureumderivaat of metformine kregen (mediane follow-up 3,3 jaar) [Schramm 2011]. Sterfte door alle oorzaken, cardiovasculaire mortaliteit en samengesteld eindpunt (myocardinfarct, beroerte, cardiovasculaire sterfte) werden onderzocht bij diabetespatiënten met of zonder eerder doorgemaakt myocardinfarct. Vergeleken met metformine waren sulfonylureumderivaten bij patiënten zonder doorgemaakt myocardinfarct geassocieerd met verhoogde sterfte door alle oorzaken (glimepiride HR 1,32, glibenclamide HR 1,19 tolbutamide HR 1,28. Bij personen met eerder doorgemaakt myocardinfarct werd gevonden: glimepiride HR 1,30 , glibenclamide HR 1,47 , tolbutamide HR 1,47 (95%-BI 1,17-1,84). Resultaten voor gliclazide (HR 1,05; 95%-BI 0,94-1,16 en HR 0,90; 95%-BI 0,68-1,20) voor respectievelijk patiënten zonder en met doorgemaakt myocardinfarct waren niet significant verschillend van die van metformine. Vergelijkbare resultaten werden gevonden voor cardiovasculaire mortaliteit en voor het samengestelde eindpunt. In retrospectief cohort onderzoek bij type-2-diabetespatiënten met een ischemische hartziekte in de voorgeschiedenis was het gebruik van glibenclamide geassocieerd met een significant hoger risico op een met acuut coronair syndroom gerelateerde ziekenhuisopname of sterfte vergeleken met gliclazide [Abdelmoneim 2012a]. De conclusie is dat monotherapie met glimepiride, glibenclamide en tolbutamide geassocieerd lijkt met een verhoogd risico op sterfte en cardiovasculair risico in vergelijking met metformine. Gliclazide heeft in dit opzicht een gunstiger profiel dan de andere sulfonylureumderivaten.

Stap 2 in de behandeling:
Sulfonylureumderivaat met de voorkeur voor gliclazide Gliclazide is geassocieerd met een lager risico op cardiovasculaire mortaliteit en sterfte door alle oorzaken Geen dosisaanpassing nodig bij verslechterende nierfunctie Risico op hypoglykemieen is laag Bij patienten die reeds een ander sulfonylureumderivaat gebruiken en een goede glykemische regulering hebben wordt dit sulfonylureumderivaat gecontinueerd. In Deens onderzoek werden personen (waarvan 9607 met een doorgemaakt myocardinfarct) gevolgd die tussen 1997 en 2006 een sulfonylureumderivaat of metformine kregen (mediane follow-up 3,3 jaar) [Schramm 2011]. Sterfte door alle oorzaken, cardiovasculaire mortaliteit en samengesteld eindpunt (myocardinfarct, beroerte, cardiovasculaire sterfte) werden onderzocht bij diabetespatiënten met of zonder eerder doorgemaakt myocardinfarct. Vergeleken met metformine waren sulfonylureumderivaten bij patiënten zonder doorgemaakt myocardinfarct geassocieerd met verhoogde sterfte door alle oorzaken (glimepiride HR 1,32, glibenclamide HR 1,19 tolbutamide HR 1,28. Bij personen met eerder doorgemaakt myocardinfarct werd gevonden: glimepiride HR 1,30 , glibenclamide HR 1,47 , tolbutamide HR 1,47 (95%-BI 1,17-1,84). Resultaten voor gliclazide (HR 1,05; 95%-BI 0,94-1,16 en HR 0,90; 95%-BI 0,68-1,20) voor respectievelijk patiënten zonder en met doorgemaakt myocardinfarct waren niet significant verschillend van die van metformine. Vergelijkbare resultaten werden gevonden voor cardiovasculaire mortaliteit en voor het samengestelde eindpunt. In retrospectief cohort onderzoek bij type-2-diabetespatiënten met een ischemische hartziekte in de voorgeschiedenis was het gebruik van glibenclamide geassocieerd met een significant hoger risico op een met acuut coronair syndroom gerelateerde ziekenhuisopname of sterfte vergeleken met gliclazide [Abdelmoneim 2012a]. De conclusie is dat monotherapie met glimepiride, glibenclamide en tolbutamide geassocieerd lijkt met een verhoogd risico op sterfte en cardiovasculair risico in vergelijking met metformine. Gliclazide heeft in dit opzicht een gunstiger profiel dan de andere sulfonylureumderivaten.

Multivariable adjusted Kaplan–Meier plots demonstrating the cumulative mortality for the first glucose-lowering treatment course only according to previous myocardial infarction. Multivariable adjusted Kaplan–Meier plots demonstrating the cumulative mortality for the first glucose-lowering treatment course only according to previous myocardial infarction. Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author For permissions please Schramm T K et al. Eur Heart J 2011;32:

Hazard ratios (95% CI) for different endpoints in relation to monotherapies with different glucose-lowering agents according to previous myocardial infarction. Hazard ratios (95% CI) for different endpoints in relation to monotherapies with different glucose-lowering agents according to previous myocardial infarction. Schramm T K et al. Eur Heart J 2011;32: Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author For permissions please

Gliclazide 80 mg / 30mg met gereguleerde afgifte
Tabletten mga 80 mg: 1 – 2 dd, 's ochtends en 's avonds Dosering zo nodig verhogen naar 3 dd80 mg Tabletten mga 30mg: 1 dd, tijdens het ontbijt, eventueel op te hogen naar 90 mg 1 dd Kinetische gegevens: Metabolisering: grotendeels omgezet in de lever. Eliminatie: met de urine, < 1% onveranderd. tablet mga 80 mg tablet mga 30 mg F 80% 100% T max 4-6 uur 6-12 uur T1/2el 6-14 uur 12-20 uur Gegevens Farmacotherapeutisch Kompas

Bloedglucoseverlagende middelen

Streefwaarden HbA1c

Waar komen de nieuwe streefwaarden vandaan?
UKPDS 10 jaar follow up (UKPDS 80) ACCORD ADVANCE VADT Landman (ZODIAC-11) UKPDS scherp instellen effectief Scherp instellen bij langer bestaande diabetesduur (>10 jaar) geeft oversterfte Hoger HbA1c geeft hoger sterfterisico In de Action in diabetes and vascular disease (ADVANCE)-studie werd een intensieve glucoseregulatie met een HbA1c-streefwaarde van 6,5% (48 mmol/mol) vergeleken met een minder intensieve behandeling bij type-2-diabetespatiënten en een verhoogd cardiovasculair risico (reeds doorgemaakte hart-vaatziekte of minimaal 1 andere risicofactor) (n = bij ). Patiënten >55 jaar (589) met een diabetesduur van 86 jaar en een HbA1c van 7,51,6% (59±6 mmol/mol) werden gemiddeld 5 jaar op deze manier behandeld. De intensief behandelde groep bereikte een gemiddelde HbA1c-waarde van 6,5% (48 mmol/mol), de controlegroep een HbA1c van 7,3% (56 mmol/mol). De intensieve behandelgroep had 24% minder microvasculaire complicaties, vooral micro-albuminurie kwam minder vaak voor. Er werd geen verschil in macrovasculaire complicaties en sterfte gevonden tussen de groepen [Patel 2008]. In Action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD)-studie (n = ; gemiddelde diabetesduur 10 jaar; gemiddelde leeftijd 62,2 jaar; baseline HbA1c 8,1%) werd een intensieve glucoseregulatie met een HbA1c-streefwaarde van minder dan 6% (42 mmol/mol) vergeleken met een minder intensieve behandeling bij patiënten en een verhoogd cardiovasculair risico (reeds doorgemaakte hart-vaatziekte of minimaal 2 andere risicofactoren). De studie werd na 3,5 jaar afgebroken omdat er een hogere sterfte in de intensieve behandelingsgroep werd gevonden. De intensief behandelde groep bereikte een gemiddelde HbA1c-waarde van 6,4% (46 mmol/mol), de controlegroep een HbA1c van 7,5% (56 mmol/mol) [Gerstein 2008]. Retrospectieve analyse van data uit de ACCORD studie liet zien dat ernstige hypoglykemie was geassocieerd met een verhoogd sterfterisico in beide armen van de studie. Echter, onder de patiënten die ten minste één hypoglykemische episode hadden, was het sterfterisico lager in zulke patiënten in de intensieve behandelgroep dan in de controlegroep. Ernstige hypoglykemieën leken niet het verschil in sterfte tussen de twee studie armen te verklaren [Bonds 2010]. In de Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)-studie (n = 1791) werd een intensieve glucoseregulatie vergeleken met een minder intensieve behandeling (streefwaarde HbA1c was -1,5%; -18 mmol/mol) bij voornamelijk mannen met type-2-diabetes met een gemiddelde leeftijd van 60,4 jaar en een gemiddelde diabetesduur van 11,5 jaar). Zes maanden na start van de studie was was het HbA1c in de intensieve groep 6,9% (52 mmol/mol) en in de controlegroep 8,4% (66 mmol/mol). Na 5,6 jaar was er geen verschil tussen de groepen wat betreft sterfte, hart- en vaatziekten en microvasculaire complicaties [Duckworth 2009]. Een grote retrospectieve cohortstudie (n = ) onderzocht de medische gegevens van bijna Engelse type-2-diabetespatiënten die in de eerste lijn werden behandeld met bloedglucoseverlagende medicatie. Hierbij werd gekeken naar het HbA1c en naar macrovasculaire complicaties en sterfte. Hieruit blijkt dat patiënten behandeld met een combinatie van sulfonylureumderivaten en metformine het laagste risico op sterfte hebben bij een HbA1c van 7,5% (59 mmol/mol) en in ieder geval geen verhoogd risico hebben bij een HbA1c van 6,9-9,5% (52-81 mmol/mol). Bij insulinegebruik ligt het gebied met het minste sterfterisico bij een hoger HbA1c van 7,5-8,0% (58-64 mmol/mol) [Currie 2010]. Uit Nederlands observationeel onderzoek blijkt dat patiënten met gemiddelde diabetesduur 7,7 jaar in de eerstelijn een significant verhoogd sterfterisico hebben bij HbA1c >9% (75 mmol/mol) en dat bij HbA1c waarden <9% (75 mmol/mol) er weinig verschil in sterfterisico is [Landman 2010]. Een groot Amerikaans observationeel onderzoek (n = ; gemiddelde leeftijd 71 jaar) laat zien dat diabetescomplicaties en sterfte samen minder vaak voorkomen bij een HbA1c-waarde onder de 8% (64 mmol/mol). Alleen bij 80-plussers is dit pas onder de 9% (75 mmol/mol) [Huang 2011]. De conclusie is dat de eerste tien jaar na diagnose intensieve behandeling bewezen effectief is. Bij langer bestaande diabetes is dit onzeker. Naarmate de diabetesduur langer is zal door progressief bètacelfalen de diabetes moeilijker te reguleren zijn; bij korte diabetesduur is vaak nog gemakkelijk (zonder hypoglykemie) een scherpe instelling te bereiken. Daarnaast geldt hoe jonger de patiënt bij diagnose, hoe hoger het life-time risico op complicaties. Hoewel goede studies bij ouderen ontbreken lijken zij kwetsbaarder voor complicaties van een te strikte diabetesbehandeling zoals hypoglykemie, maar minder kwetsbaar voor de effecten van een hoger HbA1c.

Comorbiditeit De prevalentie van comorbiditeit bij type 2-diabetespatienten is hoog. Depressie Cognitieve stoornissen Schizofrenie Seksuele dysfunctie Infecties Kanker 2 x vaker Verhoogd Prevalentie DM2 2 x vaker Prevalentie 50% % toename Prevalentie verhoogd Comorbiditeit De prevalentie van comorbiditeit bij type-2 diabetespatienten is hoog. Depressie. Depressie komt twee keer zo vaak voor bij mensen met diabetes vergeleken met mensen zonder diabetes. Het samen voorkomen van depressie en diabetes vermindert de kwaliteit van leven en verhoogt de kans op een slechte glykemische regulatie en het risico op complicaties zoals hart- en vaatziekten, nierziekten, oogziekten en het risico op overlijden. Cognitieve stoornissen. Diabetes is geassocieerd met cognitieve disfunctie. Mensen met type-2-diabetes hebben al in de eerste jaren waarin zij bekend zijn met diabetes geringe cognitieve beperkingen. De achteruitgang van cognitieve functies is vervolgens in het algemeen niet sterker dan bij mensen zonder diabetes, maar wel is de kans op de ziekte van Alzheimer duidelijk verhoogd. Het is zaak hier alert op te zijn, omdat ook betrekkelijk geringe cognitieve stoornissen, bijvoorbeeld in het geheugen of in de snelheid waarmee informatie wordt verwerkt, consequenties kunnen hebben voor de behandeling.29 Schizofrenie. Onder schizofreniepatienten is de prevalentie van type- 2-diabetes hoger dan in de algemene bevolking. Seksuele disfunctie. Bij bijna de helft van de mannen met type-2-diabetes is er sprake van erectiele disfunctie. Leeftijd, hart- en vaatziekten, maar ook het gebruik van statines, angiotensinconverting enzyme (ACE)-remmers en betablokkers hangen significant samen met erectiestoornissen. Bij vrouwelijke diabetespatienten is naast een verminderde lubricatie, vooral een depressie gerelateerd aan het voorkomen van seksueleproblematiek Infecties. Type-2-diabetespatienten hebben een 25 tot 45% hoger risico op lagere luchtweginfecties, urineweginfecties, bacteriele huid- en slijmvliesinfecties en schimmelinfecties. Bij veelvoorkomende infecties zijn de risico’s op recidieven nog hoger dan het al verhoogde effect op een ziekteperiode.32 Kanker. De prevalentie van kanker is hoger onder diabetespatienten dan in de algemene bevolking.33 Het risico op het ontstaan van kanker bij diabetespatienten wordt niet verminderd door verbetering van de glykemische controle.

Diabetes en depressie De huisarts gaat na of er aanwijzingen zijn voor het bestaan van een depressie

PREVALENTIE DEPRESSIE BIJ DIABETES?
Mensen met diabetes hebben 2x meer kans op het ontwikkelen van een depressie (Ali & Stone, 2006) Jaarlijks zijn er Nederlanders met diabetes en depressieve symptomen (van Meeteren-Schram, 2007). Ruim 1 op 6 mensen met diabetes heeft te maken met depressie of depressieve symptomen (van Meeteren-Schram, 2007)

MATIGE HERKENNING DEPRESSIEVE KLACHTEN
Diabetes-professionals hebben periodiek contact met de patiënt en vaak over langere periode Toch wordt depressie gemist door medische professionals, ook diabetesverpleegkundigen. Max 30-50% herkend (Pouwer, 2005)

GEVALIDEERDE VRAGENLIJSTEN
CES-D: Center for Epidemiological Studies- Depression Meet ernst van depressieve klachten/ontwikkeld voor algemene bevolking PHQ-9: Patient Health Questionnaire-9 Meet ernst van depressieve klachten volgens DSM IV (nieuwer) WHO-5: World Health Organization- Five item Well being Index Meet emotioneel welbevinden en ernst depressieve klachten/ NHG standaard voor meten welbevinden PAID: Problem Areas in Diabetes schaal Meet diabetes-specifieke distress/aanpassingsproblemen

ADVIES NDF RICHTLIJN In het reguliere contact met patiënt altijd alert op signalen van depressiviteit en spanningsklachten Meten en bespreken welbevinden onderdeel van de jaarlijkse controle Inzet van een gevalideerde screeningsvragenlijst (CES-D, PHQ-9, WHO-5 eventueel i.c.m. PAID) Bespreken uitkomsten en koppelen aan zorgpad ‘Stepped care’ principe: passende hulp koppelen aan ernst/zorgbehoefte

Stepped care Medicatie Dagbehandeling opname Psychotherapie
(invididueel/groep) Anti-depressiva Waakzaam afwachten Zelf-hulp boeken Online zelfhulp Psycho-educatie

Zwangerschapsdiabetes
Bij vrouwen die zwangerschapsdiabetes doormaakten Gedurende vijf jaar jaarlijks op roepen voor een nuchtere glucosebepaling Daarna om de drie jaar

Andere wijzigingen Referentiewaarden uitsluitend veneus plasmaglucose
Twee keer per jaar controle tandarts en/of mondhygiënist Geen standaard Vit B12-bepaling bij chronisch metformine gebruik Plaatsbepaling bariatrische chirurgie Diabetische Retinopathie (DRP) screening één maal per twee jaar

Referentiewaarden uitsluitend veneus plasmaglucose

IFG en IGT Een gestoord nuchtere glucose en een gestoorde glucosetolerantie wijzen op een grotere kans op de ontwikkeling van diabetes mellitus en doorgaans op een verhoogd cardiovasculair risico Aanbevolen wordt bij een gestoord nuchtere glucose en/of gestoorde glucosetolerantie de nuchtere glucosebepaling na 3 maanden in het laboratorium te herhalen. Als ook dan de diagnose diabetes mellitus niet kan worden gesteld, wordt de patient jaarlijks gecontroleerd Daarnaast bepaalt de huisarts het cardiovasculaire risicoprofiel

Mondinspectie bij jaarcontrole
Verder inspecteert de huisarts de mond waarbij gelet wordt op tekenen van parodontitis Hij adviseert tweemaal per jaar bezoek aan de tandarts en/of mondhygiënist

Vit B12-bepaling bij chronisch metformine gebruik
Te weinig bewijzen om een goed advies te geven aangaande de noodzaak voor het controleren van de vitamine-B12- spiegel bij metforminegebruik, noch voldoende bewijzen betreffende de medicamenteuze aanpak van een bij metforminegebruik vastgesteld vitamine- B12-tekort bij een verder normaal Hb en normale MCV Een tekort aan vitamine B12 kan dan ook leiden tot anemie en ook tot irreversibele neurologische schade als gevolg van demyelinisatie en axonale degeneratie; dit kan paresthesieën, ataxie, dementie en psychose tot gevolg hebben. Controle van de vitamine-B12-spiegel bij metforminegebruik Behandeling met metformine is geassocieerd met een verhoogd risico op vitamine-B12-deficiëntie [De Jager 2010, Kos 2012]. Vitamine-B12-deficiëntie kan anemie veroorzaken en demyeliniserende neurologische ziekten. Veelal verloopt een vitamine-B12-deficiëntie asymptomatisch. Symptomen van vitamine-B12-deficiëntie als paresthesieën, verminderde vibratiezin en verminderde proprioceptie, zijn echter moeilijk te onderscheiden van de symptomen behorend bij perifere neuropathie. Derhalve wordt soms geopperd om metforminegebruikers te screenen op vitamine-B12-deficiëntie. Er bestaan echter te veel onduidelijkheden en vragen rondom screening op vitamine-B12-deficiëntie bij metforminegebruikers. Het is niet duidelijk wat het juiste afkappunt voor vitamine-B12 is, waar beneden suppletie is aangewezen. Een lage serumspiegel van vitamine-B12 betekent niet altijd dat er ook een tekort in de weefsels is. Serumbepaling van methylmalonzuur is sensitief en specifiek voor de mate van vitamine-B12-deficiëntie in de weefsels. Moet het serummethylmalonzuur bepaald moeten worden bij bijvoorbeeld waarden tussen de 150 en 200 pmol/l en in aanwezigheid van klinische verdenking op vitamine-B12-deficiëntie? Een methylmalonzuurbepaling is duur en wordt niet in alle laboratoria uitgevoerd. Voorts kunnen methylmalonzuurspiegels binnen één persoon aanzienlijk variëren. Hetzelfde geldt overigens ook voor de vitamine-B12-spiegels. Het is onduidelijk hoe frequent de vitamine-B12-spiegel gemeten moet worden en hoe lang eventuele suppletie voortgezet zou moeten worden. Er is geen bewijs dat screenen op vitamine-B12-deficiëntie bij metforminegebruikers leidt tot gezondheidswinst, noch dat het kosten-effectief is. Op grond van bovenstaande overwegingen, concludeert de werkgroep dat screening op vitamine-B12-deficiëntie bij metforminegebruikers (vooralsnog) niet kan worden aanbevolen.

Bariatrische chirurgie
Aanzienlijk gewichtsverlies Verbetering van cardiovasculaire risicofactoren Vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit Verbetering van de glykemische regulatie ,de glucosespiegel herstelt vaak tot normale waarden De patient dient te worden verwezen naar een ziekenhuis dat ruime ervaring heeft met bariatrische chirurgie De patient moet beseffen dat hij na bariatrische chirurgie levenslang een streng dieet en voedingssupplementen noodzakelijk zijn

Bariatrische chirurgische technieken
Gastric bypass Sleeve resectie Bij de gastric-bypassoperatie word het bovenste deel van de maag verkleind tot een inhoud van ongeveer 15 cc. Vervolgens word een deel van de dunne darm aangesloten op de nieuwe, kleine maag. Hiermee wordt het deel van de dunne darm, welke zorgt voor de opname van bepaalde voedingsstoffen, omgeleid. De spijsverteringssappen uit maag, lever en alvleesklier komen pas in een later stadium in contact met de voedingsstoffen waardoor de opname van voedingsstoffen verminderd. Een andere oorzaak van het gewichtsverlies is dat er maar een kleine hoeveelheid voedsel genuttigd kan worden. De mate van gewichtsafname is afhankelijk van uw eigen aanpassing in het eet- een leefpatroon. Het kan echter noodzakelijk zijn, dat de chirurg eerst een gastric sleeve resectie uitvoert. Bij de gastric-sleeveoperatie wordt het linker deel (de ronding) van de maag verwijderd. Doordat de inhoud van de maag wordt verkleind kunt u minder eten en drinken waardoor u gewicht zult verliezen. Om zo veel mogelijk gewichtsreductie te bereiken is het belangrijk dat u stopt met eten bij een verzadigingsgevoel en goed let op wat u eet en drinkt. Het darmstelsel is echter niet aangepast. Dat betekent dat alles wat u eet en drinkt wordt opgenomen in het lichaam. De gastric-sleeveoperatie wordt veel toegepast bij mensen met een BMI van 55 of hoger als eerste operatieve behandeling voor een gastric-bypassoperatie.

Behandelcriteria IFSO
leeftijd tussen de 18 en 60 jaar; beheersing van de Nederlandse of Engelse taal Body Mass Index (BMI) > 35 met bijkomende medische klachten ( DM2, HVZ of artrose) > 40 overgewicht bestaat langer dan vijf jaar meerdere serieuze pogingen gedaan om af te vallen onderzoek door een internist en medisch psycholoog bereidheid tot verandering van eet- en beweegpatroon levenslange controle bij de internist eventueel deelname aan groepsbijeenkomsten na de operatie International Federation for the Surgery of Obesity

Effecten maagverkleiningsoperaties
Gewichtsverlies (EWL%) Na één jaar Na twee jaar Na drie jaar Sleeve resectie 50 – 65% 50 – 60% 45 – 60% Gastric bypass 60 – 65% 55 – 65% Onderstaande tabel geeft het percentage overgewicht aan dat patiënten gemiddeld zijn afgevallen, het zogenaamd Excess Weight Loss Percentage (EWL%). De resultaten tonen aan dat een groot deel van de patiënten door een zorgvuldige indicatiestelling en begeleiding rondom de operatie adequaat afvalt Percentage afgevallen van boven een BMI van 25

Funduscontrole Na de eerste controle wordt de funduscontrole tweejaarlijks herhaald Als er geringe tekenen van retinopathie zijn (enkele aneurysmata) is jaarlijkse funduscontrole aangewezen. Indien substantiele diabetische retinopathie aanwezig is, wordt de patient voor diagnostiek verwezen naar de oogarts. De oogarts bepaalt daarna de controlefrequentie De huisarts bewaakt of de controles daadwerkelijk plaatsvinden.

Kwaliteit van leven Doel van de diabetesbehandeling: een zo lang mogelijk leven met behoud van zo veel mogelijk kwaliteit van leven, door: complicaties te voorkomen belasting van de behandeling zo veel mogelijk te beperken rekening houden met de voorkeuren en wensen van patienten. Intensivering van de behandeling leidt tot iets meer tevredenheid over de verleende zorg Niet alle patienten willen alle streefwaarden voor glucose, bloeddruk en lipiden halen Tav zelfzorg hebben diabetespatienten onderling verschillende voorkeuren, Uiteindelijk is de patient zelf verantwoordelijk voor het halen van de behandeldoelen die hij belangrijk vindt; de huisarts en praktijkondersteuner trachten de patient hierbij zo goed mogelijk te ondersteunen.

Individueel zorgplan Uiteindelijk is de patient zelf verantwoordelijk voor het halen van de behandeldoelen die hij belangrijk vindt; de huisarts en praktijkondersteuner trachten de patient hierbij zo goed mogelijk te ondersteunen. In dit plan leggen u en uw zorgverlener informatie vast over uw gezondheid, zoals: • wat u belangrijk vindt m.b.t. uw diabetes; • de doelen die u met uw zorgverlener stelt; • wat u zelf kunt doen (uw acties) om gezond te leven; • met welke zorgverleners u te maken heeft; • wanneer uw volgende afspraak plaatsvindt. Het plan is individueel. Dat wil zeggen dat het is afgestemd op uw gezondheid, wensen en behoeften. De kern van uw zorgplan zijn uw persoonlijke doelen. Samen met uw zorgverlener bepaalt u wat uw doelen zijn en maakt u een plan om uw doelen te bereiken.

Zelfmanagement Film zelfmanagement
Discussie in 2-tallen t.a.v. ander beleid Inventariseren op flapover

Kernboodschappen Doel van de behandeling is voorkomen en behandelen van klachten en complicaties zoals (toename van) hart- en vaatziekten, chronische nierschade, retino- en neuropathie. Geef elke patient regelmatig educatie en leefstijladviezen (niet roken, goede voeding, gewichtsbeheersing, voldoende bewegen). Streef naar een goede glykemische instelling en probeer hypoglykemieen te voorkomen. Metformine, sulfonylureumderivaten en insuline zijn de belangrijkste middelen bij de behandeling van type-2-diabetes. Uitsluitend indien met deze middelen geen bevredigende glykemische regulatie wordt bereikt of in geval van contra-indicaties of bijwerkingen, kan een ander medicament worden voorgeschreven.

Kernboodschappen Voor diabetespatienten > 70 jaar zijn de HbA1c-streefwaarden gewijzigd. Start orale glucoseverlagende behandeling met metformine en continueer dit middel bij latere uitbreiding van de behandeling (inclusief insulinetherapie). Streef naar goede regulatie van de bloeddruk (systolisch ≤ 140 mmHg); bij mensen ≥ 80 jaar is de streefwaarde systolisch ≤ 160 mmHg. De indicatie voor een antihypertensivum en een statine wordt gesteld volgens de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. De zorg voor type-2-diabetespatienten wordt in toenemende mate geindividualiseerd wat betreft de te behalen streefwaarden en controlefrequenties.

Jan Dirk Wolters Kaderhuisarts diabetes

Verwante presentaties

Presentatie over: "Jan Dirk Wolters Kaderhuisarts diabetes"— Transcript van de presentatie:

Verwante presentaties

Over het project

Feedback

Inloggen

Inloggen via een sociaal netwerk:

Jan Dirk Wolters Kaderhuisarts diabetes

Verwante presentaties

Presentatie over: "Jan Dirk Wolters Kaderhuisarts diabetes"— Transcript van de presentatie:

Verwante presentaties

Over het project

Feedback